CXC趨化因子配體10與心血管疾病

肖碩 熊杏安

趨化因子是一類(lèi)對(duì)不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)、使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)的小分子細(xì)胞因子(分子量8～10 KD)，趨化運(yùn)動(dòng)是細(xì)胞向高濃度刺激物的定向運(yùn)動(dòng)，與白細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)、內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)。它們通過(guò)與靶細(xì)胞細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，引起靶細(xì)胞定向轉(zhuǎn)移到感染部位，在炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病和腫瘤等疾病中參與多種調(diào)控[1]。1987年，第一個(gè)趨化因子IL-8正式命名后，通過(guò)建立cDNA文庫(kù)或PCR技術(shù)篩選出50余種，是目前最大的細(xì)胞因子亞家族。趨化因子的結(jié)構(gòu)及功能成為近年生物醫(yī)藥界研究熱點(diǎn)之一。CXC趨化因子配體10(CXCL10)又稱(chēng)為IFN-γ誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)，屬于CXC趨化因子家族的非ELR類(lèi)，即分子結(jié)構(gòu)中第一個(gè)半胱氨酸無(wú)ELR(Glu-Leu-Arg)序列結(jié)構(gòu)，參與多種疾病的免疫調(diào)控[2-3]。本文就其與心血管疾病關(guān)系展開(kāi)綜述。

一、CXCL10的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

已知的趨化因子根據(jù)分子結(jié)構(gòu)域半胱氨酸殘基的分布規(guī)律分為C、CC、CX3C、CXC等多種亞型，本文介紹的CXCL10屬于CXC亞型。人類(lèi)的CXCL10基因定位于染色體4q21，含有3個(gè)內(nèi)含子與4個(gè)外顯子，共98個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子量10 KD，屬于趨化因子CXC家族，氨基酸同源性為20%～70%，N末端含有4個(gè)保守的半胱氨酸殘基，為受體活化的重要區(qū)域，分子中第一個(gè)半胱氨酸殘基沒(méi)有ELR序列構(gòu)型被劃入非ELR-CXC趨化因子亞家族。CXCL10主要由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌。誘導(dǎo)物多樣化，除了IFN-γ外，還有脂多糖、雙鏈RNA等，能顯著促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)形成及炎癥的發(fā)生，更重要的是，在血管生成、造血作用、淋巴器官的生成、傷口愈合等方面具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。

CXCL10特殊功能由特異性受體CXCR3介導(dǎo)，該受體為唯一受體。CXCR3受體屬于Th1細(xì)胞趨化因子受體，基因定位于染色體Xp13，相對(duì)分子量41 KD，由7個(gè)跨膜亞單位構(gòu)成，其中3個(gè)N-糖基化位點(diǎn)和細(xì)胞內(nèi)羧基末端區(qū)受體激酶磷酸化位點(diǎn)。CXCR3由活化的T細(xì)胞表達(dá)，屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，主要表達(dá)于T細(xì)胞、NK細(xì)胞表面，配體有CXCL10、CXCL9、CXCL11等，與之結(jié)合后對(duì)T細(xì)胞發(fā)揮趨化作用。CXCL10與受體結(jié)合后，引起鈣離子內(nèi)流，激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，傳遞CXCR3觸發(fā)信號(hào)，參與調(diào)解白細(xì)胞遷移，增強(qiáng)T細(xì)胞的分化效應(yīng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；還能夠抑制血細(xì)胞集落形成，趨化單核細(xì)胞、活化T細(xì)胞與NK細(xì)胞，刺激T細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用并誘導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，抑制血管生成等[4]。

心血管疾病中的血管重建是血管壁與內(nèi)腔對(duì)外來(lái)各種刺激的適應(yīng)性結(jié)果，長(zhǎng)期如此會(huì)改變血流量導(dǎo)致剪應(yīng)力與機(jī)械變化從而引起血管損壞[5-6]。血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的干擾、炎癥細(xì)胞的積累、血管平滑肌細(xì)胞的改變等都會(huì)引起血管壁各層的結(jié)構(gòu)性重建，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病[7]。血管組織的細(xì)胞行為由趨化因子控制，不同類(lèi)型的趨化因子與受體控制不同的行為。如下文所述，CXCL10在很大程度上與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、心肌梗死等。

二、CXCL10與心血管疾病的關(guān)系

1.CXCL10與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化是最常見(jiàn)的心血管疾病之一。其特點(diǎn)是動(dòng)脈管壁增厚變硬，失去彈性和管腔縮小，動(dòng)脈內(nèi)膜上積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，臨床癥狀以受累器官的損害為主。疾病初期，激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CXCL10黏附分子，發(fā)揮黏性趨化炎性細(xì)胞的滲入，隨著血小板的轉(zhuǎn)移，炎性細(xì)胞(單核細(xì)胞與T細(xì)胞)隨之滲入到血管壁和血管平滑肌細(xì)胞，所以在動(dòng)脈粥樣硬化中至關(guān)重要[8-9]。

動(dòng)脈粥樣硬化患者的動(dòng)脈血流量減小，肢體的中等動(dòng)脈及大動(dòng)脈都可產(chǎn)生局部粥樣硬化，調(diào)節(jié)性的動(dòng)脈生成常常受到阻礙[10]。迄今為止，動(dòng)脈粥樣硬化的潛在機(jī)制未完全清楚，但其重要環(huán)節(jié)中均發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞的局部浸潤(rùn)及CXCL10的表達(dá)量加大。Mach等(1990年)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的CXCL10及其受體CXCR3的表達(dá)量進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)量均大大增加。Cheng等[11]建立了頸動(dòng)脈無(wú)血管實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，對(duì)剪應(yīng)力、振蕩剪切等各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)試，1周的實(shí)驗(yàn)周期后，發(fā)現(xiàn)低剪應(yīng)力下誘導(dǎo)產(chǎn)生的CXCL10表達(dá)量大大增加，9周的實(shí)驗(yàn)周期更闡明剪應(yīng)力、CXCL10表達(dá)量與血小板穩(wěn)定性之間的關(guān)系，即低剪應(yīng)力會(huì)導(dǎo)致CXCL10在血管壁的表達(dá)量成10倍的增多，血小板穩(wěn)定性大大降低。而免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)CXCL10主要表達(dá)于中等的動(dòng)脈管中，而且與血管平滑肌細(xì)胞的增殖、血管內(nèi)膜的增生都有重要聯(lián)系，而這是引起動(dòng)脈狹窄的重要原因[12-13]。

2.CXCL10與動(dòng)脈瘤形成的關(guān)系

動(dòng)脈瘤是由于動(dòng)脈壁的病變或損傷，形成動(dòng)脈壁局限性或彌漫性擴(kuò)張，以膨脹性、搏動(dòng)性腫塊為主要表現(xiàn)，可以發(fā)生在動(dòng)脈系統(tǒng)的任何部位，于肢體主干動(dòng)脈、主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈常見(jiàn)，多伴隨著主動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生。與動(dòng)脈粥樣硬化類(lèi)似，動(dòng)脈瘤的重要特征是炎性細(xì)胞的滲透，特別是B和T細(xì)胞[14]。炎性細(xì)胞與管腔的血栓形成及動(dòng)脈壁的損壞密切相關(guān)，它們常常導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤形成繼而引起主動(dòng)脈破裂[15]。炎性細(xì)胞與趨化因子共同作用形成該疾病。King 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)注入血管緊張素Ⅱ后，CXCL10表達(dá)量大大增加，加速動(dòng)脈瘤形成，與其特異性受體CXCR3關(guān)系不大。然而，人體的臨床試驗(yàn)顯示，CXCL10與CXCR3表達(dá)均大大增強(qiáng)，關(guān)系密切，而且在身體各部位發(fā)生動(dòng)脈瘤處檢測(cè)到的CXCL10表達(dá)量差異很大，CXCL10在腹部動(dòng)脈瘤的表達(dá)量是腘動(dòng)脈瘤的20倍以上，胸部動(dòng)脈瘤比腹部動(dòng)脈瘤患者表達(dá)量稍低[17-18]。總而言之，動(dòng)脈瘤的形成與CXCL10的關(guān)系相當(dāng)密切，CXCL10與CXCR3的表達(dá)與CXCR3+T細(xì)胞自身的補(bǔ)充及分泌 CXCL10密切相關(guān)。兩者與血管外壁的重塑及血管內(nèi)壁的擴(kuò)大也密切相關(guān)，會(huì)直接導(dǎo)致血管基質(zhì)降解引起血管損傷。而且患有嚴(yán)重主動(dòng)脈瘤患者體內(nèi)CXCL10表達(dá)大大增強(qiáng)，超過(guò)常量。

3.CXCL10與心肌梗死的關(guān)系

心肌梗死是冠狀動(dòng)脈閉塞，血流中斷，使部分心肌因嚴(yán)重的持久性缺血而發(fā)生局部壞死。在不同時(shí)期的心肌梗死中，都可以發(fā)現(xiàn)CXC趨化因子的表達(dá)上調(diào)，雖然很明確的表達(dá)上調(diào)機(jī)制目前不是很清楚，然而在心肌梗死發(fā)生的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均發(fā)現(xiàn)不同種類(lèi)的趨化因子上調(diào)，說(shuō)明它們?cè)谄渲邪缪葜匾巧＠钭幽系萚19]研究證明，發(fā)生再灌注損傷的心肌組織中有CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，這種浸潤(rùn)伴隨CXCL10的表達(dá)上調(diào)，與心肌梗死有密切關(guān)系。在小鼠等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中甚至發(fā)現(xiàn)，在血管組織受損的24 h內(nèi)CXCL10表達(dá)已經(jīng)上調(diào)，CXCL10可表現(xiàn)抑制血管生成的作用，從而阻止不成熟的新血管生成及纖維化，直至受損心肌細(xì)胞清除或凋亡。在心臟損傷研究中，心肌修復(fù)等過(guò)程中均可發(fā)現(xiàn)CXCL10的身影。因此，CXCL10可作為心肌梗死患者的早期生物標(biāo)記物，有助于診斷與治療，在該病的治療中有很好的前景[20-21]。

三、展 望

綜上所述，我們知道CXCL10與心血管各類(lèi)疾病的關(guān)系相當(dāng)密切，因此，新型研究模式可以將血管損傷患者循環(huán)系統(tǒng)中的趨化因子表達(dá)水平作為生物標(biāo)記物來(lái)研究該類(lèi)疾病[22-25]。CXCL10表達(dá)的穩(wěn)定性、功能的多樣性、個(gè)體的差異性、檢測(cè)的廉價(jià)性、可行性及簡(jiǎn)易程度都使我們對(duì)其在心血管疾病治療中的應(yīng)用有了更廣泛的可能[26]。過(guò)去數(shù)年的研究中，人類(lèi)的基因組差異導(dǎo)致趨化因子多樣化，例如，對(duì)CCL2與CCL5而言，表現(xiàn)尤其顯著，然而，這些差異在CXCL10的表達(dá)中沒(méi)有體現(xiàn)[27]。因此，研究CXCL10對(duì)各類(lèi)患者的意義更加重大。

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