腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的危險因素分析

蘭清蓮，周成業(yè)，王小同

（1.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

·論 著·

腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的危險因素分析

蘭清蓮1，周成業(yè)1，王小同2

（1.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

目的：探討心源性腦梗死（CE）及大動脈粥樣硬化性腦梗死（LAA）出血轉(zhuǎn)化（HT）的相關(guān)危險因素。方法：回顧性分析2009年1月至2012年12月急性前循環(huán)腦梗死患者560例（其中CE組186例，LAA組374例），按是否發(fā)生HT分為HT亞組和非HT亞組。收集患者既往高血壓病史、糖尿病病史及心房顫動病史，入院24 h內(nèi)的血壓、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、影像學檢測到的梗死面積，入院后的抗凝、抗血小板及他汀類藥物治療情況。首先進行單因素分析，對差異有統(tǒng)計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析，分別得出兩種類型腦梗死HT的危險因素。結(jié)果：LAA組與CE組患者間HT的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005，OR=1.946，95%CI：1.224～3.093）。多因素Logistic回歸分析顯示，在LAA組，他汀類藥物治療（OR=0.212，95%CI：0.067～0.672）、抗血小板治療（OR=0.170，95%CI：0.074～0.388）及美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）評分（OR=1.088，95%CI：1.02～1.16）與HT顯著相關(guān)，而在CE組，F(xiàn)BG（OR=2.168，95%CI：1.131～4.155）和抗血小板治療（OR=2.224，95%CI：1.142～4.330）為HT的獨立危險因素。結(jié)論：CE患者較LAA患者HT發(fā)生率高?？寡“逯委熂八☆愃幬镏委煘長AA患者HT的保護因素，入院時NIHSS評分與LAA患者HT相關(guān)，而FBG高及抗血小板治療為CE患者HT的危險因素。

腦梗死；出血轉(zhuǎn)化；危險因素

腦梗死出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是指在急性腦梗死后由于缺血區(qū)血流再灌注導致的梗死區(qū)域內(nèi)繼發(fā)性出血，是腦梗死的自然轉(zhuǎn)歸之一，也可發(fā)生于溶栓、抗凝等治療之后，其主要發(fā)生機制為血腦屏障破壞及再灌注損傷[1-2]。根據(jù)歐洲急性卒中合作組（ECASS）的CT分型標準，可分為出血性腦梗死及腦實質(zhì)血腫，多數(shù)為無癥狀性HT。多項研究表明HT尤其是腦實質(zhì)血腫可增加腦梗死患者的致殘率和致死率[3-5]。近年來溶栓治療已成為急性腦梗死最有效的治療方法，但溶栓會增加HT的發(fā)生率，并且梗死面積、血糖水平、年齡、降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平等與溶栓后HT的發(fā)生密切相關(guān)。但是絕大多數(shù)患者就診時已錯過溶栓時間窗，因此對非溶栓患者HT相關(guān)危險因素進行研究，以早期發(fā)現(xiàn)及預防HT，對臨床治療有重要的意義。

1 對象和方法

1.1 對象及分組 收集2009年1月至2012年12月于本院神經(jīng)內(nèi)一科住院的急性前循環(huán)腦梗死患者共560例，根據(jù)類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗亞型分類標準（TOAST）中大動脈粥樣硬化型腦梗死（large artery atherothrombosis，LAA）和心源性腦梗死（cardioembolism，CE）的診斷標準及是否發(fā)生HT將患者分為4個亞組。其中CE組186例，HT亞組55例，非HT亞組131例，HT發(fā)生率為29.6%，平均年齡（66±10）歲；LAA組374例，HT亞組51例，非HT亞組323例，HT發(fā)生率為13.6%，平均年齡（67± 9）歲。

1.2 納入及排除標準 納入標準：年齡≥18歲；所有病例均符合全國第四屆腦血管會議制定的腦梗死診斷標準，并且發(fā)病72 h內(nèi)經(jīng)頭顱CT或者MRI證實；2周內(nèi)或癥狀變化時復查頭顱CT/MRI；首次CT/ MRI未發(fā)現(xiàn)出血征象者。

排除標準：入院時發(fā)病時間超過72 h者；既往有腦梗死或者腦出血病史者或其他疾病導致神經(jīng)功能缺損者；腔隙性腦梗死、原因不明的腦梗死患者；有臨床癥狀但影像學無腦梗死征象者；未復查影像者；合并其他出血性疾病者；嚴重肝腎功能不全者；靜脈溶栓治療者。

1.3 觀察指標 包括以下幾項：①一般情況及既往病史：年齡（定義年齡＞75歲為危險因素）、高血壓病史、糖尿病病史、心房顫動史。②入院時的臨床資料：入院24 h內(nèi)血壓值（定義收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞110 mmHg為危險因素）、空腹血糖（FBG，＞6.1 mmol/L為危險因素）、血總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、梗死面積（梗死灶直徑＞5 cm為危險因素）、入院時美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）評分。③入院后治療情況：抗凝治療（入院后使用華法林片或低分子肝素治療至少5 d），抗血小板治療（單獨使用阿司匹林或氯吡格雷，或兩者聯(lián)用），他汀類藥物治療（腦梗死前后使用瑞舒伐他汀鈣或阿托伐他汀鈣）。

1.4 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。先采用單因素分析，計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)變量采用卡方檢驗。定義P＜0.10時考慮與HT有關(guān)，進入多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

參與單因素分析的因素共有12項，包括：年齡、高血壓病史、糖尿病病史、入院24 h血壓值、入院時NIHSS評分、梗死面積、TC、LDL-C、FBG以及入院后抗凝、抗血小板聚集、他汀類藥物治療。單因素分析顯示，LAA患者高血壓病史、梗死面積、NIHSS評分、抗凝、抗血小板及他汀類藥物治療在HT和非HT亞組間差異有統(tǒng)計學意義，納入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示：他汀類藥物治療、抗血小板治療及NIHSS評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。CE患者中單因素分析結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義的指標包括：高血壓病史、抗凝治療、抗血小板治療、梗死面積及FBG水平，納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示FBG水平及抗血小板治療可能與HT相關(guān)。詳見表1-2。

3 討論

3.1 梗死面積與HT 在溶栓及非溶栓患者中，大面積腦梗死一直以來都被認為是HT的獨立危險因素。大面積腦梗死患者，梗死區(qū)域腦細胞水腫壓迫周圍小血管，使血管內(nèi)皮細胞缺血缺氧，血管的連續(xù)性和穩(wěn)定性遭到破壞，水腫消退后，血流再灌注，血細胞通過損傷的血管內(nèi)皮外溢，導致梗死區(qū)域周邊滲血[6]。本研究中大面積腦梗死患者184例，其中HT 55例，發(fā)生率為29.9%，非大面積腦梗死患者376例，其中HT 51例，發(fā)生率為13.6%，多因素分析顯示兩者間差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.005，OR=1.946，95%CI=1.224～3.093）。與以往多項研究[7-9]結(jié)果一致。進一步分型后，單因素分析提示大面積與LAA組及CE組患者HT均相關(guān)，而多因素分析則無明顯差異，可能與本研究中大面積腦梗死患者急性期未使用抗栓抗凝藥物有關(guān)。

表1 單因素分析結(jié)果

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3.2 心房顫動、心源性栓塞與HT 研究[10-11]表明，在TOAST分型中，CE患者HT發(fā)生率最高，小動脈閉塞型腦梗死患者HT發(fā)生率最低。本研究共納入CE患者186例，其中包括卵圓孔未閉1例，心尖附壁血栓1例，病態(tài)竇房結(jié)綜合征1例，合并心房顫動者183例，HT發(fā)生率為29.5%；大動脈粥樣硬化型患者共374例，HT發(fā)生率為13.6%，兩者差異具有統(tǒng)計學意義（x2= 21.804，P=0.000，OR=2.728，95%CI：1.774～4.196）。其原因有以下幾個方面：心臟來源的栓子穩(wěn)定性相對較差，更容易發(fā)生碎裂、移動，發(fā)生栓塞時，栓塞處血管痙攣以及遠端血管血流中斷，血管壁因缺血缺氧及有害遞質(zhì)堆積而損傷，栓子裂解、移動后，血液通過已損傷的血管時發(fā)生滲漏性出血，導致梗死區(qū)域內(nèi)出血[12]；此外心源性栓子多阻塞血管近端，梗死面積通常較大，而大面積本身即為HT的危險因素之一。

3.3 他汀類藥物治療與HT 高膽固醇一直被認為是腦梗死尤其是LAA發(fā)生的一個主要危險因素。近年來隨著膽固醇與腦梗死關(guān)系逐步清晰，他汀類藥物治療越來越受到臨床醫(yī)師的重視，2008年美國心臟協(xié)會更是將LDL-C降幅＞50%或者目標LDL-C＜70 mg/dL寫入AHA/ASA卒中防治指南[13-14]。但是他汀類藥物治療與HT的關(guān)系，目前尚有爭議。SPARCL研究[15]得出他汀類藥物治療可降低卒中再發(fā)風險及心血管事件的發(fā)生率，但同時也得出降低LDL-C水平會增加腦梗死患者HT的發(fā)生風險。Hackam等[16]通過一項Meta分析得出他汀類藥物治療并不會增加腦梗死患者的HT。另一項Meta分析也得出腦梗死患者急性期即開始使用他汀類藥物治療可改善患者預后[17]。本研究結(jié)果顯示，他汀類藥物治療可降低LAA組患者HT的發(fā)生率（P=0.008，OR=0.212，95%CI：0.067～0.672）。他汀類藥物是一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，除降低血脂水平、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊外，還通過多種不同機制發(fā)揮防治卒中的作用。首先他汀類藥物可通過抑制炎癥因子產(chǎn)生，減輕缺血區(qū)域炎癥反應，同時還可降低金屬基質(zhì)蛋白酶活性，維持血腦屏障的完整性；其次，他汀類藥物可減少氧自由基生成，提高內(nèi)皮型一氧化氮及血管內(nèi)皮生長因子的活性，減輕血管內(nèi)皮細胞的氧化損傷的同時促進修復血管內(nèi)皮細胞功能，維持血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性[18-19]。目前他汀類藥物治療LAA患者降低HT發(fā)生率的機制尚不明確。

3.4 FBG與HT 多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)BG升高（＞6.1 mmol/L）而非糖尿病病史是CE患者HT的獨立危險因素。有研究指出，在所有類型的急性腦梗死患者中，約2/3的患者會出現(xiàn)血糖升高，并且其中多數(shù)患者并無糖尿病病史[20]。持續(xù)高血糖加強梗死區(qū)域及缺血半暗帶細胞無氧代謝，使乳酸及自由基生成增加，進一步加重血腦屏障損傷，促進HT發(fā)生[21]。動物實驗模型也證實，高血糖會加重腦水腫及血管周圍細胞死亡[22]，而急性期使用胰島素將血糖控制在正常水平可減輕大鼠腦梗死區(qū)域組織損傷[23]。但在本研究中，F(xiàn)BG僅與CE患者HT有關(guān)，而在LAA患者中差異無統(tǒng)計學意義。考慮原因可能有以下幾點：LAA組患者中合并糖尿病患者相對較多，基礎(chǔ)血糖水平偏高，腦細胞對輕中度升高的血糖水平耐受性相對較好；其次，糖尿病患者腦梗死急性期多主張使用胰島素降糖治療，從而將血糖控制在一個相對正常的水平。因此對于腦梗死患者急性期控制血糖是否可減少HT的發(fā)生，可進一步完善前瞻性臨床研究。

3.5 其他 本研究還提示抗血小板治療可減少LAA組患者HT的發(fā)生率（OR=0.170，95%CI：0.074～0.388），但同時可能增加CE組HT的發(fā)生率（OR=2.224，95%CI：1.142～4.330）。該結(jié)果可能與兩種類型腦梗死的發(fā)病機制有關(guān)，LAA患者基礎(chǔ)病因是動脈粥樣硬化，而血小板聚集參與其中，因此抗血小板聚集治療有一定抑制血栓形成的效果，而CE患者主要是血流異常導致瓣膜或者心臟附壁血栓脫落，首選抗凝治療，但是臨床上考慮到出血風險高及患者基礎(chǔ)情況差，部分患者不愿意行抗凝治療而選擇抗血小板治療，因此本研究中抗血小板治療為HT的危險因素這一結(jié)果有待于進一步研究明確。此外CE組患者HT發(fā)生率本就較LAA組患者高，影響分析結(jié)果。多因素分析還顯示，NIHSS評分與LAA患者HT相關(guān)。既往多數(shù)研究結(jié)果中，HT的發(fā)生與病情的嚴重程度密切相關(guān)，而在缺乏影像學證據(jù)時，NIHSS評分可作為判定病情的一個輔助手段[24]，但其特異性和靈敏度尚不明確。

綜上所述，本研究可得出以下結(jié)論：①CE患者較LAA患者HT發(fā)生率高；②抗血小板治療及他汀類藥物治療為LAA患者HT的保護因素，入院時NIHSS評分為LAA患者HT的危險因素，而高FBG為CE患者HT的危險因素。故臨床上對于溶栓治療時間窗以外的急性腦梗死患者，應綜合考慮病因分型、NIHSS評分等因素，選擇合適的治療方案。

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（本文編輯：丁敏嬌）

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Objective:To contrast the incidence of HT between large artery atherothrombosis (LAA) and cardioembolism (CE), and to investgate the risk factors for hemorhagic transformation (HT) in patients with anterior circulation infarction who was attributed to cardioembolism (CE) or large artery atherothrombosis (LAA).Methods:The clinical data of 560 acute ischemic stroke patients admitted to Wenzhou First Hospital Affliated to Wenzhou Medical University between January 2010 and December 2012 were retrospectively collected. They were divided into HT group and non-HT group. Baseline demographic and clinical information collected included gender, age at onset, hypertension, diabetes, atrial fbrillation, systolic blood pressure and diastolic blood pressure levels, fasting blood glucose level, levels of TC and low-density lipoprotein cholesterol, National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) score at admission, infarct size, use of antiplatelet or anticoagulant medications and statins treatment. Univariate analysis was performed using idependent-Student’s t-tests (for continuous variables) and chi-square test (for categorical variables) for each of the predictors of interest. Subsequent multivariable modeling included the presence of HT as the dependent variable in stepwise logistic regression.Results:Statins use [odds ratio (OR)=0.212, 95% confidence interval (CI): 0.067-0.672], antiplatelet treatment (OR=0.170, 95%CI: 0.074-0.388) and the NIHSS score (OR=1.088, 95%CI: 1.02-1.16) were predictors of hemorrhagic transformation in LAA patients, while antiplatelet treatment (OR=2.224, 95%CI: 1.142-4.330) and blood glucose level (OR=2.168, 95%CI: 1.131-4.155) in CE patients. Conclusion: A higher HT rate found in the CE group than that in the LAA group. In LAA patients, statins used and antiplatelet treatment can lower the incidence of HT while NIHSS score may be a risk factor.But antiplatelet trentment and high blood glucose level may be thepossible risk factors in CE patients.

brain infarction; hemorhagic transformation; risk factors

R743.32

A

1000-2138（2014）12-0877-05

2013-10-04

溫州市科技計劃資助項目（Y20l00068）；溫州市重大科研基金資助項目（Y20070038）。

蘭清蓮（1987-），女，四川內(nèi)江人，碩士生。

周成業(yè)，主任醫(yī)師，碩士生導師，Emai1：zhoucy86＠126.com。

Analysis on the risk factors of hemorrhagic transformation after cerebral infarction

LAN Qinglian1, ZHOU Chengye1, WANG Xiaotong2. 1.The First Department of Neurology, the First Affliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Neurology, the Second Affliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027