C-myc和HIF-1α蛋白在預(yù)測巨塊型宮頸鱗癌新輔助化療療效中的作用

吳均，陳苗苗，周青峰，王穎，朱雪瓊

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325027）

·論 著·

C-myc和HIF-1α蛋白在預(yù)測巨塊型宮頸鱗癌新輔助化療療效中的作用

吳均，陳苗苗，周青峰，王穎，朱雪瓊

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325027）

目的：研究C-myc和低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）蛋白在巨塊型宮頸鱗癌新輔助動(dòng)脈化療前后的變化以及與化療療效的相關(guān)性。方法：選取2007年1月-2012年8月在我院因巨塊型（Ib2或IIa2期）宮頸鱗癌行新輔助動(dòng)脈化療和宮頸癌根治術(shù)的患者，共36例，新輔助動(dòng)脈化療方案均為順鉑、5-氟尿嘧啶加絲裂霉素的聯(lián)合化療。采用Western blot法檢測宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的特異性表達(dá)。采用免疫組織化學(xué)SP法檢測宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的細(xì)胞定位以及兩種蛋白在化療前后、化療有效組和無效組中的表達(dá)差異。結(jié)果：①巨塊型宮頸鱗癌新輔助動(dòng)脈化療的總有效率為52.7%。②C-myc和HIF-1α蛋白在化療后宮頸鱗癌組織中的表達(dá)均顯著低于化療前（均P＜0.05）。③化療前C-myc和HIF-1α蛋白的表達(dá)明顯相關(guān)。④化療前宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的表達(dá)在化療有效組中均比化療無效組中高（均P＜0.05）。結(jié)論：巨塊型宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的表達(dá)可在新輔助動(dòng)脈化療前輔助預(yù)測化療療效。

C-myc；低氧誘導(dǎo)因子1α；宮頸腫瘤；新輔助化療；療效

新輔助動(dòng)脈化療是在術(shù)前或者放療前使用動(dòng)脈化療，縮小巨塊型宮頸癌局部的體積，以提高隨后的手術(shù)切除率，減少淋巴結(jié)和血管的微轉(zhuǎn)移[1]。研究表明，新輔助化療僅對(duì)部分巨塊型宮頸癌患者有效，而術(shù)前新輔助化療療效好的宮頸癌患者其預(yù)后好[2]。尋找在新輔助化療前預(yù)測宮頸癌對(duì)化療藥物療效的指標(biāo)，以實(shí)現(xiàn)“預(yù)見性”的新輔助化療，防止延誤確切的手術(shù)或放療時(shí)間，將改善巨塊型宮頸癌患者的預(yù)后。

雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶蛋白家族，分子量約為290 kDa，調(diào)控著各種細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期和糖酵解，在多種惡性腫瘤化療耐藥中起了重要的作用[3-5]。在受mTOR調(diào)節(jié)的眾多下游因子中，Myc家族和低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及化療耐藥的關(guān)系尤為密切[6-8]。過度活化的mTOR可以通過低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）所介導(dǎo)的丙酮酸激酶M基因轉(zhuǎn)錄或是C-myc所介導(dǎo)的丙酮酸激酶M前體RNA（premRNA）的選擇性剪切來上調(diào)丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase type M2，PKM2）的表達(dá)[9]。

我們?cè)谇捌诠ぷ髦邪l(fā)現(xiàn)，宮頸鱗癌組織中mTOR和PKM2的表達(dá)在新輔助動(dòng)脈化療后明顯改變，并且與宮頸鱗癌新輔助動(dòng)脈化療療效相關(guān)[10-11]，但是宮頸癌新輔助動(dòng)脈化療與mTOR-C-myc-PKM2通路或與mTOR-HIF-1α-PKM2通路抑或兩者相關(guān)尚鮮見報(bào)道。本研究采用免疫印跡（Western blot）和免疫組織化學(xué)SP法，檢測宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白在化療前后、化療有效組和化療無效組中的表達(dá)差異，探討宮頸鱗癌新輔助化療相關(guān)的信號(hào)通路以及化療前預(yù)測化療療效的指標(biāo)，為提高巨塊型宮頸癌患者的預(yù)后提供新思路。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取自2007年1月至2012年8月間在我院就診，并因巨塊型宮頸鱗癌（腫瘤直徑＞4 cm）行新輔助動(dòng)脈化療和宮頸癌根治術(shù)的患者，共36例，術(shù)前未接受過其他治療。患者年齡25～62歲，中位年齡44歲。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟婦科腫瘤中的宮頸癌臨床分期，36例患者中Ib2期21例，占58.3%；IIa2期15例，占41.7%。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，治療前患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①活檢病理報(bào)告為宮頸鱗狀細(xì)胞癌；②治療前由2位婦科主任醫(yī)師三合診均診為Ib2或者IIa2期的宮頸鱗癌；③盆腔MRI檢查宮頸病灶直徑＞4 cm；④骨髓造血功能無明顯受損：血白細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍；⑤無明顯內(nèi)科合并癥，肝、腎功能和心電圖正常；⑥Karnofsky評(píng)分≥80分；⑦患者依從性好，治療前知情同意。

1.3 治療方法 采用Seldinger技術(shù)，行雙側(cè)子宮動(dòng)脈插管灌注化療加栓塞?；煼桨甘且皂樸K為主的聯(lián)合化療：順鉑50 mg/m2+5-氟尿嘧啶500 mg/m2+絲裂霉素8 mg/m2，單次灌注。根據(jù)化療療效分別給予1～2個(gè)療程的化療。納入本研究的患者均在化療后14～22 d行宮頸癌根治術(shù)。

1.4 化療療效判定 化療后2周時(shí)采用影像學(xué)檢查，并測量病灶的最大直徑和最大垂直橫徑的乘積變化情況。根據(jù)實(shí)體瘤的化療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效[11]，分為化療有效組和化療無效組。化療有效組包括化療后宮頸局部癌灶完全緩解或部分緩解。而化療無效組包括化療后宮頸局部癌灶穩(wěn)定或進(jìn)展。

1.5 標(biāo)本采集 化療前活檢時(shí)和手術(shù)中切除的宮頸癌組織，甲醛固定，經(jīng)常規(guī)脫水和透明后，石蠟包埋。所取得組織均經(jīng)蘇木素伊紅染色，確診為宮頸鱗癌組織標(biāo)本。

1.6 試劑和儀器 鼠抗人單克隆C-myc抗體購自美國Santa Cruz公司，鼠抗人單克隆HIF-1α抗體購自英國Abcam公司，增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光試劑（ECL）購自美國Pierce公司，鼠抗人單克隆GAPDH抗體、辣根過氧化物酶標(biāo)記山羊抗鼠IgG、RIPA蛋白裂解液均購自上海碧云天生物技術(shù)有限公司，SP-9000過氧化物酶標(biāo)記的鏈霉卵白素染色試劑盒、DAB顯色試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，GS-800掃描儀購自美國Bio-rad公司。

1.7 Western blot法 RIPA蛋白裂解液提取組織中蛋白，BCA法測定蛋白濃度，取50μg蛋白質(zhì)于8%十二烷基磺酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠中電泳分離蛋白，濕轉(zhuǎn)法將蛋白轉(zhuǎn)到聚偏氟乙烯膜上，用300 mA恒流轉(zhuǎn)移目的蛋白（C-myc轉(zhuǎn)移60 min，HIF-1α轉(zhuǎn)移100 min）。用含5%脫脂奶粉和Tween-20的三羥甲基氨基甲烷緩沖液于室溫中振蕩封閉2 h。分別加入相應(yīng)一抗（鼠抗人C-myc抗體，稀釋度1∶200；鼠抗人HIF-1α，稀釋度1∶1 000；鼠抗人GAPDH抗體，稀釋度1∶500）。4 ℃搖床過夜后，分別加入相應(yīng)二抗（用辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗鼠，稀釋度1∶1 000）；在增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光試劑中反應(yīng)，顯影、定影。膠片由GS-800掃描儀掃描。

1.8 免疫組織化學(xué)SP法 按照試劑盒說明書操作，切片脫蠟入水，微波修復(fù)后，3% H202阻斷過氧化物酶活性，山羊血清室溫孵育30 min。加相應(yīng)一抗（鼠抗人單克隆抗體C-myc、HIF-1α，均為1∶200稀釋），4 ℃濕盒孵育過夜。生物素標(biāo)記二抗孵育30 min，后滴加辣根酶標(biāo)記鏈霉卵白素工作液孵育15 min，DAB顯色后，蘇木素復(fù)染，淡氨水返藍(lán)，樹脂封片。以PBS代替一抗作陰性對(duì)照，C-myc和HIF-1α均用已知有陽性表達(dá)的宮頸癌切片作為陽性對(duì)照。

C-myc和HIF-1α陽性染色主要表現(xiàn)為細(xì)胞漿呈棕黃色。每張切片隨機(jī)選擇10個(gè)高倍視野，每個(gè)視野觀察100個(gè)細(xì)胞，分別進(jìn)行陽性細(xì)胞百分率及染色強(qiáng)度的評(píng)分，將兩者的乘積進(jìn)行比較分析。陽性細(xì)胞百分率分為：≤5%計(jì)0分，6%～24%計(jì)1分，25%～49%計(jì)2分，50%～74%計(jì)3分，≥75%計(jì)4分；染色強(qiáng)度分為：無著色計(jì)0分，淺黃色計(jì)1分，淺棕色計(jì)2分，深棕色計(jì)3分。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)比較化療有效組和化療無效組患者的年齡、腫塊的大小，采用Fisher確切概率法比較2組患者的臨床分期，采用Wilcoxon兩樣本秩和檢驗(yàn)比較病理分化程度。因?yàn)镃-myc和HIF-1α蛋白表達(dá)的部分?jǐn)?shù)據(jù)為非正態(tài)分布，因此數(shù)據(jù)采用M（P25～P75）表示，組間數(shù)據(jù)的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。宮頸癌化療前、后組織中兩蛋白表達(dá)的變化用配對(duì)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。而兩種蛋白質(zhì)在化療前宮頸癌組織中的表達(dá)在化療有效組與化療無效組之間的差異采用Mann-Whitney U法?；熐?、后宮頸癌組織中兩蛋白的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P＜O．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助動(dòng)脈化療的療效 36例巨塊型宮頸癌患者在新輔助動(dòng)脈化療后19例為化療有效，17例為化療無效，總有效率為52.7%。36例巨塊型宮頸鱗癌患者的臨床特征，見表1。

表1 宮頸鱗癌患者的臨床特征（±s）

表1 宮頸鱗癌患者的臨床特征（±s）

組別例數(shù)年齡（歲）臨床分期病理分化程度腫瘤大?。╟m）Ib2IIa2高中低化療有效組1946±811841324.1±1.2化療無效組17 44±1010741034.2±1.3

經(jīng)檢驗(yàn)，化療有效組和化療無效組患者的年齡、腫塊大小、臨床分期及病理分化程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的特異表達(dá) 見圖1。

2.3 化療前、后宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的表達(dá)變化 化療前宮頸鱗癌組織中均有C-myc蛋白的表達(dá)，化療后有5例宮頸鱗癌組織中未見C-myc蛋白的表達(dá)。1例化療前和4例化療后宮頸鱗癌組織中未見HIF-1α蛋白的表達(dá)外，其余均可見到HIF-1α蛋白的表達(dá)。具體兩種蛋白在化療前后的表達(dá)變化見表2、圖2-3。

圖1 宮頸中分化鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的特異表達(dá)

表2 化療前、后宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的表達(dá)M（P25～P75）

圖2 宮頸鱗癌組織中C-myc在化療前、后的表達(dá)變化（SP法，×400）

圖3 宮頸鱗癌組織中HIF-1α在化療前、后的表達(dá)變化（SP法，×400）

經(jīng)配對(duì)秩和檢驗(yàn)，宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白在化療后的表達(dá)均明顯下降，低于化療前（Z值分別為2.796，2.929，P＜0.01）。

2.3 化療前、后宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白表達(dá)的相關(guān)性 化療前宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)（rs=0.645，P＜0.01）?；熀髮m頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的表達(dá)無明顯相關(guān)（rs=0.304，P＞0.05）。

2.4 化療有效組和化療無效組中C-myc和HIF-1α蛋白在化療前宮頸鱗癌組織中的表達(dá)，見表3。

表3 2組C-myc和HIF-1α蛋白在化療前宮頸鱗癌組織中的表達(dá)M（P25～P75）

化療前宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白在化療有效組中的表達(dá)均顯著高于化療無效組（Z值分別為3.625，4.151，P＜0.01）。

3 討論

C-myc是原癌基因，在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中起了很重要的作用。但其表達(dá)與化療療效的相關(guān)性在不同腫瘤中報(bào)道不一。在對(duì)前列腺癌的研究中，C-myc蛋白的表達(dá)與泰素帝的耐藥相關(guān)[12]。而在對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)C-myc擴(kuò)增的患者對(duì)化療（阿霉素+氟尿嘧啶+環(huán)磷酰胺或者甲氨蝶呤+氟尿嘧啶+環(huán)磷酰胺）療效優(yōu)于無C-myc擴(kuò)增者[13]。Li等[6]對(duì)C-myc在宮頸癌篩查中的作用進(jìn)行研究，采用熒光原位雜交技術(shù)檢測宮頸液基細(xì)胞中的C-myc基因的擴(kuò)增，發(fā)現(xiàn)宮頸脫落細(xì)胞中C-myc基因的過表達(dá)用于篩查宮頸癌前病變具有較高的特異性。在最近的研究中，唐金芝等[14]發(fā)現(xiàn)，正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變與宮頸癌組間C-myc基因的表達(dá)有明顯差異，其陽性率隨著宮頸組織病理級(jí)別的增加而逐漸升高。同時(shí)發(fā)現(xiàn)42例宮頸上皮內(nèi)瘤變和30例宮頸癌患者在治療后，C-myc基因的表達(dá)明顯下降。Yim等[15]將宮頸鱗癌HeLa細(xì)胞株和CaSki細(xì)胞株經(jīng)順鉑處理后，應(yīng)用雙向電泳加質(zhì)譜技術(shù)檢測差異表達(dá)的蛋白，發(fā)現(xiàn)C-myc蛋白的表達(dá)在順鉑作用后明顯下調(diào)，并經(jīng)Western blot法檢測證實(shí)。但是，C-myc蛋白的表達(dá)與宮頸癌新輔助化療療效的相關(guān)性尚鮮見報(bào)道。

低氧為許多實(shí)體瘤的共同特征。HIF-1α為實(shí)體瘤低氧的標(biāo)志，可上調(diào)血管形成、腫瘤侵襲和抗凋亡等相關(guān)基因的表達(dá)，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲性及化療的耐藥相關(guān)[8，16]。HIF-1α與宮頸癌治療的研究僅見Ishikawa等[17]1篇報(bào)道。通過對(duì)38例接受體外照射和低劑量腔內(nèi)放射治療的IIIb宮頸鱗癌患者進(jìn)行研究，Ishikawa等[17]發(fā)現(xiàn)HIF-1α的強(qiáng)陽性表達(dá)與局部腫瘤的控制率無明顯相關(guān)性，但與放療后癌癥的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。Nakamura等[16]發(fā)現(xiàn)HIF-1α的表達(dá)與胃癌的臨床病理特征，包括浸潤的深度、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和腫瘤的分期以及生存期均無相關(guān)，但其陽性表達(dá)與44例接受新輔助5-氟尿嘧啶化療的晚期胃癌患者的耐藥相關(guān)。但是，Nakai等[18]卻發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性晚期上皮性卵巢癌中，表達(dá)HIF-1α的卵巢癌患者對(duì)術(shù)后紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合化療的療效明顯優(yōu)于不表達(dá)HIF-1α的卵巢癌患者，提示HIF-1α的表達(dá)與術(shù)后紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化療的療效呈正相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的表達(dá)在新輔助動(dòng)脈化療后均明顯下降，而且化療前癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)。表明以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合動(dòng)脈化療可能與mTOR-C-myc-PKM2通路及mTOR-HIF-1α-PKM2通路均相關(guān)，而且兩條通路間可能存在相互促進(jìn)作用，但是C-myc和HIF-1α蛋白與順鉑等化療藥物敏感性的關(guān)系以及信號(hào)通路間如何相互促進(jìn)等尚待體外宮頸癌細(xì)胞系及裸鼠宮頸癌移植瘤等實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步明確。本研究還發(fā)現(xiàn)，化療前早期巨塊型宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白在化療有效組中的表達(dá)明顯高于化療無效組，提示化療前宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α的高表達(dá)與早期巨塊型宮頸鱗癌新輔助動(dòng)脈化療的療效相關(guān)。通過檢測巨塊型宮頸鱗癌組織中C-myc和HIF-1α蛋白的表達(dá)可在新輔助動(dòng)脈化療前輔助預(yù)測化療療效，為巨塊型宮頸鱗癌術(shù)前的“預(yù)見性”化療提供依據(jù)。

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（本文編輯：吳健敏）

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我校附屬第一醫(yī)院入選全國“三級(jí)甲等醫(yī)院公信力”百強(qiáng)榜單

由健康報(bào)社發(fā)起的“中國健康服務(wù)公信力排行榜”日前發(fā)布，我校附屬第一醫(yī)院入選“三級(jí)甲等醫(yī)院公信力”百強(qiáng)榜單。我校黨委副書記、附屬第一醫(yī)院院長陳肖鳴入選“中國健康服務(wù)業(yè)十大風(fēng)云人物”。

（溫宣）

·論 著·

Objective:To study the change of C-myc and HIF-1α protein expression after neoadjuvant intraarterial chemotherapy and explore the role of C-myc and HIF-1α protein in prediction on the response of neoadjuvant intra-arterial chemotherapy in bulky squamous cervical cancer.Methods:Thirty-six patients with stage Ib2or IIa2squamous cervical cancer who underwent neoadjuvant intra-arterial chemotherapy, combined cisplatin with 5-fuorouracil and mitomycin, and radical hysterectomy between 2007 and 2012 in Wenzhou Medical University were selected. Western blot was used to detect the specifc expression of C-myc and HIF-1α protein. Then, streptavidin peroxidase (SP) immunohistochemical staining was used to detect the cellular localization of C-myc and HIF-1α protein and the difference of the expression of C-myc and HIF-1α protein between before and after neoadjuvant chemotherapy and between chemotherapy-response group and non-response group.Results:①The total effective rate of neoadjuvant intra-arterial chemotherapy in bulky squamous cervical cancer was 52.7%. ②The expression of C-myc and HIF-1α protein in tumor cells after chemotherapy was significantly lower than that before chemotherapy (P＜0.05). ③There was positive correlation between the expression of C-myc protein and HIF-1α protein before chemotherapy. ④The expression of C-myc and HIF-1α protein in chemotherapy-response group before chemotherapy was significantly higher than that in non-response group (P＜0.05). Conclusion: The expression of C-myc and HIF-1α protein in bulky squamous cervical cancer may be used as a predictor for response to neoadjuvant intra-arterial chemotherapy.

C-myc; HIF-1α; cervical neoplasms; neoadjuvant chemotherapy; response

R737.33

A

1000-2138（2014）12-0859-05

2014-08-19

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（30700195）。

吳均（1988-），男，浙江建德人，碩士生?，F(xiàn)工作單位：溫嶺市第一人民醫(yī)院。

朱雪瓊，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，Email：zjwzzxq@163.com。

The role of C-myc and HIF-1α protein in the prediction of the response of neoadjuvant intra-arterial chemotherapy in bulky squamous cervical cancer

WU Jun, CHENG Miaomiao, ZHOU Qingfeng, WANG Ying, ZHU Xueqiong. Department of Obstetrics and Gynecology, the Second Affliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027