Paal－Knorr反應(yīng)合成2，5－二甲基吡咯衍生物

王芬華，朱賢東，苗 慧

（1.安徽工程大學(xué)生物化學(xué)工程學(xué)院，安徽蕪湖 241000；2.阜陽師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，安徽阜陽 236032）

吡咯是一種重要的含氮五元雜環(huán)化合物，其衍生物廣泛應(yīng)用于聚合物、分子光學(xué)、電子學(xué)等領(lǐng)域，尤其在生命科學(xué)領(lǐng)域中大量含有吡咯環(huán)的天然物質(zhì)，對(duì)生命過程起著不可替代的重要作用，如：亞鐵血紅素、葉綠素、膽色素等［1－2］.吡咯衍生物的合成方法眾多，Paal－Knorr縮合法是最方便、最有效及使用范圍最廣的方法［3－5］.綜合近年來的研究報(bào)道，新催化劑和新方法主要包括使用質(zhì)子酸、路易斯酸催化劑［6－9］及非均相催化劑［10］等，此外，微波輔助的合成方法［11］以及環(huán)境友好的離子液體［12］也被應(yīng)用于該反應(yīng).

本文在不需要任何催化劑的條件下，在反應(yīng)裝置中增加一分水器，將反應(yīng)中生成水從體系中移走，從而促進(jìn)了平衡向正方向移動(dòng)，使多種伯胺與2，5－己二酮之間的Paal－Knorr縮合反應(yīng)能夠高產(chǎn)率地合成出多種吡咯衍生物.該方法不僅操作簡(jiǎn)便，且不需要任何催化劑，反應(yīng)終點(diǎn)容易判斷，產(chǎn)物容易分離純化，是一種綠色的合成過程.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

熔點(diǎn)測(cè)定使用X－4型數(shù)字熔點(diǎn)儀；NMR使用Bruker－AV 300核磁共振儀（300 MHz for1H NMR；75.0 MHz for13C NMR）測(cè)定（用CDCl3作溶劑，TMS作內(nèi)標(biāo)）；HRMS使用Micromass GCT－MS測(cè)定，單晶衍射采用SMART APEXⅡ單晶X－射線衍射儀.所用試劑均為市售分析純，未經(jīng)處理，直接使用.

1.2 晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定

選取大小適當(dāng)?shù)木w，用X－Ray衍射法確定其結(jié)構(gòu)，在SMART CCD衍射儀上收集衍射數(shù)據(jù).采用石墨單色的Mo－Kα射線，λ＝0.710 73?，T＝293（2）K，φ和ω掃描技術(shù)，全部強(qiáng)度數(shù)據(jù)經(jīng)Lp因子校正，應(yīng)用SHELXTL－5.10程序，晶體結(jié)構(gòu)采用重原子法解出，經(jīng)多輪Fourier變換后得到全部非氫原子坐標(biāo)參數(shù)，理論加氫法獲得所有氫原子坐標(biāo)，對(duì)所有非氫原子經(jīng)全矩陣最小二乘法修正各向異性溫度因子.化合物k，m的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)存于英國劍橋數(shù)據(jù)中心，CCDC號(hào)分別為967200和967201.晶體數(shù)據(jù)可以從劍橋晶體數(shù)據(jù)中心免費(fèi)獲得.

1.3 吡咯衍生物的合成通法

以產(chǎn)物a的合成方法為例，在一裝有分水器的的圓底燒瓶中，加入2，5－己二酮（5.7 g，0.05 mol）和苯胺（4.6 g，0.05 mol）溶于50 mL甲苯中于100℃下攪拌回流，根據(jù)分水器的量判斷反應(yīng)的完成程度，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，得到淺黃色固體，粗產(chǎn)品用己烷和乙酸乙酯（1∶1）重結(jié)晶，得到白色晶體（7.8 g，92%）.

1.4 產(chǎn)物的表征

a：白色固體，m.p.51～52℃（lit.［13］51～52℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.47～7.43（m，3H，C6H5），7.24～7.21（m，2H，C6H5），5.92（s，2H，pyr），2.05（d，J＝1.2 Hz，6H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：139.2，129.1，128.8，128.4，127.7，105.8，13.1.

黃色油狀液體［13］，1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：5.76（s，2 H，pyr），3.72（t，J＝7.5 Hz，2H，CH2），2.22（s，6H，CH3），1.63～1.55（m，2H，CH2），1.40～1.35（m，2H，CH2），0.95（t，J＝7.2 Hz，2H，CH3）；13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：127.4，105.3，43.6，33.5，20.4，14.1，12.7.

b：淺黃色固體，m.p.57～59℃（lit.［14］59～61℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.38～7.02（m，4 H，C6H4），5.90（s，2 H，pyr），3.77（s，3 H，CH3），1.96（s，6H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：137.2，134.3，130.7，130.3，129.7，128.7，127.7，105.9，12.6.

c：黃色油狀液體；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.56～7.30（m，4 H，C6H4），5.94（s，2H，pyr），1.97（s，6H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：156.0，130.3，129.5，129.1，127.6，120.7，112.1，105.3，55.7，12.6.HRMS（ESI）Calcd.for C12H13Cl N2（M＋H＋）220.0767，F(xiàn)ound：220.0761.

d：白色固體，m.p.48～49℃（lit.［13］52～53℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.398～7.11（m，4H，C6H4），5.89（s，2 H，pyr），2.03（s，6 H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：140.4，134.7，130.1，129.0，128.6，128.0，126.7，106.4，13.1.

e：淺黃色固體，m.p.57～58℃（lit.［14］60～61℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.13（d，J＝8.7 Hz，2 H，C6H5），6.96（d，J＝8.7 Hz，2 H，C6H5），5.88（s，2 H，pyr），3.85（s，3 H，CH3），2.01（s，6 H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：158.9，131.8，129.3，128.9，114.3，105.4，55.4，13.0.

f：白色固體，m.p.45～47℃（lit.［14］49～50℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.43（d，J＝9.0 Hz，2 H，C6H5），7.16（d，J＝9.0 Hz，2H，C6H5），5.90（s，2 H，pyr），2.02（s，6 H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：137.9，133.6，129.6，129.0，128.7，106.1，13.0.

g：淺黃色固體，m.p.55～57℃（lit.［15］52～53℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.73（d，J＝8.4 Hz，2H，C6H5），7.33（d，J＝8.4 Hz，2H，C6H5），5.92（s，2H，pyr），2.04（s，6H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：142.3，128.7，126.4，126.3，126.3，126.2，106.7，13.0.

h：白色固體，m.p.108～109℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：8.05（br，1 H，NH），7.58（d，J＝9.0 Hz，2 H，Ind），7.38（d，J＝7.8 Hz，2 H，Ind），7.25～7.15（m，2 H，Ind），6.91（s，1 H，Ind），5.80（s，2H，pyr），4.02（t，J＝9.0 Hz，2 H，CH2），3.06（t，J＝9.0 Hz，2 H，CH2），2.22（s，6 H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：136.4，127.8，127.4，122.4，122.2，119.7，118.7，112.6，111.6，105.5，44.6，27.1，12.8.HRMS（ESI）Calcd.for C15H17N2（M＋H＋）225.139 2，F(xiàn)ound：225.139 2.C15H16N2.

i：黃色油狀液體［15］，1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：5.76（s，2H，pyr），3.72（t，J＝7.5 Hz，2H，CH2），2.22（s，6H，CH3），1.63～1.55（m，2H，CH2），1.40～1.35（m，2H，CH2），0.95（t，J＝7.2 Hz，2H，CH3）；13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：127.4，105.3，43.6，33.5，20.4，14.1，12.7.

j：淺黃色固體，m.p.74～76℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.19～7.10（m，2H，C6H5），6.67～6.55（m，1H，C6H5），6.53～6.52（m，2 H，C6H5），5.73（s，2 H，pyr），3.90（t，J＝6.6 Hz，2 H，CH2），3.33（t，J＝6.6 Hz，2H，CH2），2.14（s，6H，CH3）；13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：147.5，129.6，127.9，117.8，112.7，105.7，44.0，42.9，12.8.HRMS（ESI）Calcd.for C14H19N2（M＋H＋）215.154 8，F(xiàn)ound：215.154 9.

k：淺黃色固體，m.p.136～137℃（lit.［14］未報(bào)道）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：5.78（s，4H，pyr），3.95（m，4 H，CH2），2.05（d，J＝11.5 Hz，12H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：127.8，106.0，44.1，12.1.

l：淺黃色固體，m.p.67～68℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：5.78（s，4 H，pyr），3.75（t，J＝7.8 Hz，4H，CH2），2.18（s，12H，CH3），2.02～1.87（m，CH2）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：127.2，105.7，440.7，32.4，12.6.HRMS（ESI）Calcd.for C15H23N2（M＋H＋）231.186 1，F(xiàn)ound：231.185 8.

m：淺黃色固體，m.p.76～78℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：5.76（s，4H，pyr），3.84（m，4H，CH2，pyr），2.80（m，4 H，CH2NCH2），2.22（s，12 H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：127.9，105.6，50.3，44.0，12.9.m/z：calcd for C16H26N3（M＋H＋）260.212 6；Found：260.212 6.

2 結(jié)果與討論

2.1 底物普適性研究

底物普適性研究結(jié)果如表1所示.從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，各種結(jié)構(gòu)的胺都可以與2，5－己二酮順利地反應(yīng)合成吡咯類衍生物.當(dāng)反應(yīng)底物為芳香胺時(shí)，且取代基位于氨基的間位和對(duì)位，且電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的影響較小，不管是供電子基還是吸電子基都能得到較高產(chǎn)率的產(chǎn)物.然而芳環(huán)上鄰位有取代基時(shí)，不論是吸電子的（－Cl），還是供電子基（－OCH3），只能得到中等產(chǎn)率的產(chǎn)物，且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng).這說明對(duì)此反應(yīng)的影響主要是空間效應(yīng)，當(dāng)鄰位有取代基時(shí)，由于位阻效應(yīng)，影響了反應(yīng)的進(jìn)行.當(dāng)?shù)孜餅橹咀宓陌窌r(shí)都能高產(chǎn)率得到產(chǎn)物，如表1中8～13所示.

表1 胺類與2，5－己二酮的Paal－Knorr縮合反應(yīng)

2.2 晶體結(jié)構(gòu)描述

單晶X－射線衍射分析表明，化合物k的單晶屬于正交晶系，Pbca空間群；化合物m的單晶屬于單斜晶系，P2（1）/n空間群.單晶衍射數(shù)據(jù)如表2所示.分子結(jié)構(gòu)圖如圖1所示.由圖1可知，化合物k以連接吡咯環(huán)的亞乙基中心成中心對(duì)稱結(jié)構(gòu)，兩個(gè)吡咯環(huán)完全相互平行，空間取向處于反式.化合物m兩個(gè)吡咯環(huán)接近垂直，二面角為76.37°.兩化合物分子間均以微弱的π－π相互作用和范德華力形成三維晶胞堆積圖.

圖1 化合物k和m的分子結(jié)構(gòu)圖，氫原子省略

3 結(jié)論

在無催化劑的條件下，利用分水器裝置分出反應(yīng)體系中生成的水，并根據(jù)生成水的量來判斷反應(yīng)的終點(diǎn)，合成了一系列單吡咯和雙吡咯類衍生物.通過1H NMR、13C NMR和質(zhì)譜對(duì)所有化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，并用單晶X－射線衍射法測(cè)定了化合物k和m的晶體結(jié)構(gòu).該合成方法與其他方法相比較，具有反應(yīng)過程簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、產(chǎn)物易提純等優(yōu)點(diǎn)，為該類化合物的合成提供了一種簡(jiǎn)單、有效、快速的合成方法.

表2 化合物k和m的單晶衍射數(shù)據(jù)

［1］ Fürstner A，Szillat H，Gabor B，et al.Platinum and acid－catalyzed enyne metathesis reactions：mechanistic studies and applications to the syntheses of streptorubin B and metacycloprodigiosin［J］.J.Am.Chem.Soc.，1998，120（33）：8 305－8 314.

［2］ Fürstner A.Chemistry and biology of roseophilin and the prodigiosin alkaloids：a survey of the last 2500 years［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2003，42（31）：3 582－3 603.

［3］ Rao H S P，Jothilingam S.One－pot synthesis of pyrrole derivatives from（E）－1，4－diaryl－2－butene－1，4－diones［J］.Tetrahedron Lett.，2001，42（37）：6 595－6 597.

［4］ Biava M，Porretta G C，Poce G，et al.Antimycobacterial Agents.Novel Diarylpyrrole Derivatives of BM212 Endowed with High Activity toward Mycobacterium tuberculosis and Low Cytotoxicity［J］.J.Med.Chem.，2006，49（16）：4 946－4 952.

［5］ Vooturi S K，Cheung C M，Rybak M J，et al.Design，synthesis，and structure－activity relationships of benzophenonebased tetraamides as novel antibacterial agents［J］.J.Med.Chem.，2009，52（16）：5 020－5 031.

［6］ Rahmatpour A.Zr OCl2·8H2O as a highly efficient，eco－friendly and recyclable lewis acid catalyst for one－pot synthesis of N－substituted pyrroles under solvent－free conditions at room temperature［J］.Appl Organomet.Chem.，2011，25（8）：585－590.

［7］ Abid M，Spaeth A，T?r?k B.Solvent－free solid acid－catalyzed electrophilic annelations：a new green approach for the synthesis of substituted five－membered N－h(huán)eterocycles［J］.Adv.Synth.Catal.，2006，348（15）：2 191－2 196.

［8］ Teimouri A，Chermahini A N.One－pot green synthesis of pyrrole derivatives catalyzed by nano sulfated zirconia as a solid acid catalyst［J］.Chin.J.Chem.，2012，30（2）：372－376.

［9］ Yuan S Z，Lin J，Xu L.A convenient synthesis of pyrroles catalyzed by acidic resin under solvent－free condition［J］.Chin.Chem.Lett.，2010，21（6）：664－668.

［10］Devi A，Shallu，Sharma mL，et al.Paal－Knorr pyrrole synthesis using recyclable amberlite IR 120 acidic resin：a green approach［J］.Synth.Commun.，2012，42（10）：1 480－1 488.

［11］Minetto G，Raveglia L F，Taddei M.Microwave－assisted paal－knorr reaction.a rapid approach to substituted pyrroles and furans［J］.Org.Lett.，2004，6（3）：389－392.

［12］Wang B，Gu Y L，Luo C，et al.Pyrrole synthesis in ionic liquids by Paal－Knorr condensation under mild conditions［J］.Tetrahedron Lett.，2004，45（17）：3 417－3 419.

［13］朱新海，陳功，許遵樂，等.甲酸催化的室溫?zé)o溶劑條件下利用Paal－Knorr反應(yīng)合成吡咯衍生物的方法［J］.有機(jī)化學(xué)，2008，28（1）：115－119.

［14］Handy S，Lavender K.Organic synthesis in deep eutectic solvents：Paal－Knorr reactions［J］.Tetrahedron lett.，2013，54（33）：4 377－4 379.

［15］Duan F J，Ding J C，Deng，et al.An approach to the Paal－Knorr pyrroles synthesis in the presence ofβ－cyclodextrin in aqueous media［J］.Chin.Chem.Lett.，2013，24：793－796.