慢性腎衰竭血管鈣化機(jī)制研究進(jìn)展

劉翻利　馬麗

[摘要] 慢性腎衰竭是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，心血管疾病是慢性腎衰竭最常見的死亡原因，而血管鈣化在慢性腎衰竭患者并發(fā)心血管疾病中發(fā)揮極其重要的作用，明確尿毒癥血管鈣化的發(fā)生機(jī)制，將有助于更好地防治。本文就慢性腎衰竭血管鈣化機(jī)制的進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 慢性腎衰竭；血管鈣化；機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）04-0154-03

慢性腎衰竭是一種多發(fā)[發(fā)病率約1/（10000人·年）]且嚴(yán)重危害人類健康的疾病，盡管近年來透析技術(shù)有了顯著的進(jìn)步，但根據(jù)美國(guó)USRDS 2005年的數(shù)據(jù)[1]，透析患者的總死亡率自1985年僅下降11%左右，因心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的入院率增加了8.6%，因CVD死亡的患者近40%～50%。血管鈣化是慢性腎衰竭患者心血管事件發(fā)生的高危因素[2]。本文謹(jǐn)就慢性腎衰竭患者血管鈣化機(jī)制的進(jìn)展作一綜述。

1 血管鈣化的概述

血管鈣化是慢性腎臟病相關(guān)性心血管疾病重要的病理表現(xiàn)[2]，包括兩種類型：①內(nèi)膜鈣化：大血管和冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜是其發(fā)生的主要部位，表現(xiàn)為內(nèi)膜增生伴富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，可使血管的管腔阻塞、血流減少，最終導(dǎo)致組織的缺血和壞死，是動(dòng)脈粥樣硬化的后果和標(biāo)志。②中膜鈣化：大、中動(dòng)脈的平滑肌肌層是其發(fā)生的主要部位，以鈣化為特點(diǎn)，表現(xiàn)為血管僵硬，順應(yīng)性降低[3]?；|(zhì)小囊泡為核心的磷酸鈣磷灰石在動(dòng)脈中層的沉積，不伴血管內(nèi)膜增生及富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)是其主要病理表現(xiàn)。慢性腎衰竭的血管鈣化被認(rèn)為是獨(dú)立于動(dòng)脈粥樣硬化的血管中膜鈣化。

2 血管鈣化的發(fā)生機(jī)制

目前慢性腎衰竭患者血管鈣化的病因和發(fā)病機(jī)制仍不明確。研究顯示[4]，慢性腎衰竭時(shí)過飽和的血鈣、磷被動(dòng)沉積在受損的血管壁上進(jìn)而形成血管鈣化。Duer等[5]卻認(rèn)為血管鈣化的病理類似于骨鈣化的生理過程，鈣磷等礦物質(zhì)的沉積并不能完全解釋血管鈣化的形成，而平滑肌細(xì)胞介導(dǎo)的主動(dòng)調(diào)節(jié)過程可能也是血管鈣化的發(fā)生機(jī)制之一。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)慢性腎衰竭血管鈣化的機(jī)制研究主要集中于以下兩個(gè)方面：

2.1 血管平滑肌細(xì)胞病變參與血管鈣化

2.1.1 血管平滑肌細(xì)胞的凋亡參與血管鈣化 Bobryshev等[6]認(rèn)為在血管鈣化部位的血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）釋放基質(zhì)囊泡是VSMC死亡的結(jié)果。研究顯示[7，8]，凋亡的VSMC釋放凋亡小體，此凋亡小體富含鈣與膜結(jié)合的小泡，類似于軟骨細(xì)胞釋放的基質(zhì)小囊泡。參與鈣化的始動(dòng)物質(zhì)包括了基質(zhì)小囊泡的幾種內(nèi)在成分鈣結(jié)合蛋白、磷脂和Annexins（Ⅱ，Ⅴ，Ⅳ）?；|(zhì)囊泡內(nèi)的鈣離子積聚、加速鈣化進(jìn)程的可能原因是基質(zhì)囊泡鈣通道的活性被與基質(zhì)小囊泡相關(guān)聯(lián)的Ⅱ型和X型膠原通過結(jié)合Annexins V而激活。Shroff等[9]研究顯示血液透析可通過誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡而加速慢性腎衰竭患者血管中層的鈣化。由此可提示VSMC凋亡，釋放基質(zhì)囊泡，啟動(dòng)血管鈣化，可能是慢性腎衰竭血管鈣化的始發(fā)機(jī)制。

2.1.2 血管平滑肌細(xì)胞的表型改變參與血管鈣化 研究己證實(shí)[10]，成骨細(xì)胞和VSMC均起源于相同的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，VSMC通常保留其多能性，具有轉(zhuǎn)分化為類似成骨樣細(xì)胞的潛在能力；而尿毒癥患者血管壁有大量鈣鹽沉積，鈣化血管的VSMCs成骨相關(guān)蛋白骨形成蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）及成骨關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子（osteoblast transcription factor core binding factor alpha subunit 1/Runt-related transcription factor 2，Cbf？1/Runx2）表達(dá)上調(diào)，骨細(xì)胞基質(zhì)鈣化相關(guān)蛋白堿性磷酸酶（AKP）、骨鈣素（Osteocalcin）、骨橋蛋白（OPN）表達(dá)上調(diào)，VSMC特異標(biāo)志物——平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)下調(diào)。近年來對(duì)大鼠血管鈣化模型研究發(fā)現(xiàn)，血管中膜收縮型的VSMC細(xì)胞表型在各種致鈣化因素刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣煞置谛停瑥亩M(jìn)展為成骨樣細(xì)胞表型[11]。這表明VSMC向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化可能是慢性腎衰竭血管鈣化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Kanno等[12]研究顯示，一氧化氮可通過阻斷TGF-β信號(hào)通路而抑制VSMC向成骨樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，這表明TGF-β可能參與了VSMC向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的病理生理過程。文獻(xiàn)報(bào)道[13]，蛋白激酶C（PKC）通路的活化能夠上調(diào)間充質(zhì)細(xì)胞系（C3H10TX/2）IA BMP2受體相關(guān)蛋白表達(dá)，增強(qiáng)BMP2的作用，介導(dǎo)該細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。Chen等[20]研究顯示，高糖培養(yǎng)VSMC的Cbfα1及其下游蛋白骨鈣素的表達(dá)上調(diào)以及AKP活性增加，而PKC抑制劑能減輕上述表現(xiàn)。這提示PKC可能參與VSMC向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的病理生理過程。

2.2 促發(fā)與抑制因素失衡參與血管鈣化

在慢性腎衰竭特定環(huán)境中有不少促進(jìn)和抑制血管鈣化的因素，促進(jìn)因素超過抑制因素即發(fā)生血管鈣化。了解慢性腎衰竭血管鈣化促發(fā)與抑制因素將有助于更好地防治。

2.2.1 血管鈣化的促發(fā)因素 文獻(xiàn)報(bào)道[15]，慢性腎衰竭患者血清能誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的VSMC向成骨細(xì)胞樣轉(zhuǎn)分化及鈣化。但慢性腎衰竭患者血清中誘導(dǎo)VSMC轉(zhuǎn)分化及鈣化的因素尚未完全明了。主要可能存在以下因素：①高磷 臨床研究[16]顯示高磷是尿毒癥血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。體外實(shí)驗(yàn)[16]也表明了高磷能誘導(dǎo)VSMC向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和促進(jìn)血管鈣化。目前高磷誘導(dǎo)血管鈣化的機(jī)制仍不明確。Lau等[17]報(bào)道，細(xì)胞外高磷通過激活鈉依賴性磷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（sodium-dependent phosphate co-transporter，Pit-1）而導(dǎo)致磷的內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)高磷可上調(diào)VSMC的成骨細(xì)胞特異基因表達(dá)，啟動(dòng)血管鈣化。另外，基質(zhì)小泡中活化的Pit-1可促進(jìn)磷在基質(zhì)小泡沉積，有利于細(xì)胞外基質(zhì)呈現(xiàn)礦化活性。但最近研究顯示[18]，高磷在血管鈣化中的作用并不依賴于Pit-1的活化，可能通過鈣磷結(jié)晶的形成而啟動(dòng)VSMC的成骨樣轉(zhuǎn)分化及鈣化。關(guān)于VSMC的體外鈣化模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[19]，高磷誘導(dǎo)血管鈣化發(fā)生可能與VSMC特異蛋白SM22α基因啟動(dòng)子區(qū)甲基轉(zhuǎn)移酶活性和甲基化作用相關(guān)。因此，高磷可能參與了慢性腎衰竭血管鈣化形成的病理生理過程。②炎癥 既往研究顯示[20]，反映慢性系統(tǒng)性微炎癥的C反應(yīng)蛋白（CRP）和IL-6是慢性腎衰竭相關(guān)血管鈣化的危險(xiǎn)因子，可能是氧化應(yīng)激、高血糖、高血脂等多種致病因素的共同作用通道。國(guó)外研究表明[21]，炎癥可通過干擾低密度脂蛋白受體通路而加速終末期腎臟病患者的血管鈣化，類似于炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用機(jī)制。Krasniak等[22]檢測(cè)了73例維持血透患者的平均頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度（IMT）、冠狀動(dòng)脈鈣化積分（CACS）與多種潛在的粥樣硬化和血管鈣化的相關(guān)因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRP、IL-6與兩者均呈正相關(guān)。提示炎癥可能參與血管鈣化的病理生理過程。Zhao等[23]研究顯示NF-κB是炎癥反應(yīng)的核心因子，其下游細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和CRP是血管鈣化的正性調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)血管中膜和軟組織的鈣化。③氧化應(yīng)激 在正常情況下，人體內(nèi)存在一定程度的氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS），是人體防御機(jī)制的重要組成部分，可抵御感染及清除新生細(xì)胞等。但過度氧化應(yīng)激，其產(chǎn)物活性氧（ROS）卻對(duì)細(xì)胞膜表面和血中脂質(zhì)過氧化，直接損害蛋白質(zhì)和核酸。有研究表明[24]，尿毒癥毒素可增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，而透析卻更加速了氧化應(yīng)激反應(yīng)。尿毒癥氧化應(yīng)激產(chǎn)物主要包括糖基化終末產(chǎn)物（AGES）、晚期脂蛋白氧化終末產(chǎn)物（ALES）和晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）。目前有學(xué)者認(rèn)為給予尿毒癥患者靜脈鐵劑治療也是促發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)的一個(gè)因素，鐵劑釋放自由的鐵離子可與過氧化氫反應(yīng)，產(chǎn)生強(qiáng)烈的氫氧自由基。ROS通過RANK激活NF-κB，從而激活下游炎癥因子，如TNF-α、IL-6等可促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。研究顯示[25]高血糖、高同型半胱氨酸及高β2微球蛋白可增加ROS產(chǎn)生，從而促發(fā)血管鈣化。Byon等[26]的研究表明外源性抗氧化劑能抑制血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，而過氧化氫能通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Runx2誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的氧自由基增多而發(fā)生轉(zhuǎn)分化。因此，過度的氧化應(yīng)激可能參與了慢性腎衰竭血管鈣化的病理生理過程。endprint

2.2.2 血管鈣化抑制因素 人體內(nèi)存在天然的鈣化抑制因子，如胎球蛋白A（Fetuin A）、骨形成蛋白-7（BMP-7）、基質(zhì)Gla蛋白（matrix Gla protein，MGP）、OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)、焦磷酸鹽等。這些鈣化抑制因子維持人體在正常情況下不出現(xiàn)異位鈣化。上述因子水平下降及功能缺陷可能參與尿毒癥血管鈣化的發(fā)生。①Fetuin A Fetuin A是由肝臟合成的循環(huán)的血漿糖蛋白，小鼠敲除fetuin A基因后軟組織嚴(yán)重鈣化[27]。Morik等[28]測(cè)定92例行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)患者血清Fetuin A水平，結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈鈣化患者血清Fetuin A水平低于冠狀動(dòng)脈無(wú)鈣化患者，多元回歸分析顯示Fetuin A水平下降是冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，F(xiàn)etuin A在血管鈣化的發(fā)生機(jī)制中可能是關(guān)鍵因子。②MGP MGP是γ-羧基礦化結(jié)合的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，表達(dá)于VSMC和軟骨細(xì)胞。研究顯示[29]，大多數(shù)透析患者的維生素K減少，導(dǎo)致MGP γ-羧基活化的抑制，說明MGP的活化依賴于維生素K的作用。敲除MGP基因小鼠的血管中層嚴(yán)重鈣化[29]。而腎小球?yàn)V過率的下降會(huì)導(dǎo)致MGP水平的降低，進(jìn)而促發(fā)血管鈣化[30]。表明MGP在一定程度上可以抑制血管鈣化。③BMP-7 BMP-7是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族中的一員，在腎臟和骨骼的發(fā)育中起關(guān)鍵作用。Davies等[31]用BMP-7處理動(dòng)脈粥樣硬化和慢性腎衰竭大鼠，結(jié)果顯示該大鼠模型血管鈣化的發(fā)生受到抑制。Kang等[32]最近研究用重組人BMP-7干預(yù)高劑量活性維生素D處理的血管鈣化的大鼠模型，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)BMP-7能阻止血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。④OPG/RANK/RANKL系統(tǒng) 在骨代謝中，破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化依賴于表達(dá)于破骨前體細(xì)胞的NF-κB受體激動(dòng)劑（RANK）與表達(dá)于成骨細(xì)胞表面的NF-κB受體激動(dòng)劑配體（receptor activitor of NF-κB-ligand，RANKL）的相互作用。類似RANK結(jié)構(gòu)的骨保護(hù)素（osteoprotegerin）能競(jìng)爭(zhēng)與RANKL相互作用，導(dǎo)致破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化受抑制。OPG是分泌蛋白，在OPG/RANK系統(tǒng)中是引誘受體，是調(diào)節(jié)骨外骨轉(zhuǎn)化和鈣化的另一個(gè)因素。RANKL通過RANK活化后可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化成熟。而其明顯鈣化的主動(dòng)脈和腎動(dòng)脈可出現(xiàn)于OPG基因敲除小鼠[33]。⑤焦磷酸鹽 焦磷酸鹽由動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞釋放，可被組織非特異性堿性磷酸酶水解而產(chǎn)生磷酸鹽[34]。有研究顯示，缺乏合成焦磷酸鹽的胞外酶將導(dǎo)致大鼠主動(dòng)脈大片鈣化[35]。給予外源性焦磷酸鹽處理，血管鈣化的進(jìn)程將得到抑制而骨骼未出現(xiàn)不良反應(yīng)[36]。由此說明VSMC和軟組織的礦化過程中，焦磷酸鹽可能是主要的抑制物。

3 總結(jié)

血管鈣化是慢性腎衰竭相關(guān)性心血管疾病的危險(xiǎn)因素，是細(xì)胞介導(dǎo)的類似于骨形成的主動(dòng)調(diào)節(jié)過程。VSMC凋亡和釋放囊泡以及向成骨樣轉(zhuǎn)化從而啟動(dòng)血管鈣化，當(dāng)?shù)V化失衡、炎癥及氧化應(yīng)激等促發(fā)因素超過抑制因素時(shí)可加速血管鈣化。明確慢性腎衰竭血管鈣化的發(fā)生機(jī)制，將有助于更好地防治。

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（收稿日期：2013-11-27）endprint