兒童醫(yī)院和社區(qū)獲得性肺炎大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率和耐藥性分析

汪琴琴++金秀萍++杜蓬

[摘要] 目的 分析醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患兒分離大腸埃希菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）檢出率和對(duì)不同抗菌藥物的耐藥性。 方法 分別采用雙紙片協(xié)同試驗(yàn)和藥物敏感試驗(yàn)檢測(cè)400株大腸埃希菌株產(chǎn)ESBLs檢出率和耐藥性。 結(jié)果 HAP患兒分離株產(chǎn)ESBLs率明顯高于CAP患兒分離株（P < 0.01）。不產(chǎn)ESBLs株對(duì)14種抗菌藥物耐藥率明顯低于產(chǎn)ESBLs株。亞胺培南對(duì)所有菌株敏感，HAP患兒分離株對(duì)其余13種抗菌藥物耐藥率均高于CAP患兒分離株。 結(jié)論 大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率和對(duì)多數(shù)抗菌藥物耐藥率都很高，其中HAP患者更嚴(yán)重；應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，合理使用抗菌藥物，減少醫(yī)院感染。

[關(guān)鍵詞] 大腸埃希菌；醫(yī)院和社區(qū)獲得性肺炎；耐藥性；超廣譜β-內(nèi)酰胺酶

[中圖分類號(hào)] R725.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）03-0068-04

根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）和美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)（IDSA）聯(lián)合公布有關(guān)肺炎的指南，醫(yī)學(xué)界將肺炎分為社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）和醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）[1]。有研究表明導(dǎo)致CAP和HAP病原菌不僅構(gòu)成不同且對(duì)抗菌藥物治療效果也各異，最終病情的轉(zhuǎn)歸各不相同[2-5]。大腸埃希菌（E.coli）是最常見(jiàn)的導(dǎo)致獲得性肺炎革蘭陰性菌之一，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用及濫用情況的存在，病原菌的耐藥性也越來(lái)越嚴(yán)重，同時(shí)由質(zhì)粒攜帶通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化在細(xì)菌間擴(kuò)散超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）菌株明顯增加[5-9]。為了解本地區(qū)導(dǎo)致兒童社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎大腸埃希菌的產(chǎn)ESBLs情況和耐藥性，我們對(duì)分離自社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎患兒的400株大腸埃希菌進(jìn)行ESBLs檢測(cè)和14種抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)，以便及時(shí)指導(dǎo)臨床用藥。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 菌株來(lái)源 2008年1月～2013年7月從我院兒科住院及門診呼吸道感染者送檢的呼吸道標(biāo)本分離出的大腸埃希菌400株，其中234株來(lái)自HAP患者，166株來(lái)自CAP患者，按葉應(yīng)嫵主編的第3版《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》對(duì)送檢樣本進(jìn)行分離培養(yǎng)和常規(guī)鑒定[10]。藥敏試驗(yàn)質(zhì)控菌株大腸埃希菌ATCC25922購(gòu)自衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心。除去1周內(nèi)同一患者相同樣本重復(fù)檢出的菌株。

1.1.2 試劑與儀器 VITEK-32全自動(dòng)微生物分析儀（法國(guó)梅里埃）。K-B藥敏紙片購(gòu)自英國(guó)Oxoid公司。ESBLs檢測(cè)紙片和M-H瓊脂培養(yǎng)基購(gòu)自杭州天和微生物試劑有限公司。

1.2 方法

1.2.1 細(xì)菌懸液的制備 各細(xì)菌用M-H瓊脂平板常規(guī)37℃培養(yǎng)24 h，用滅菌生理鹽水收集菌苔，離心取菌體沉淀用滅菌生理鹽水重懸，采用麥?zhǔn)媳葷岱ㄏ♂屩?×107 CFU/mL。

1.2.2 藥敏試驗(yàn) 采用K-B紙片擴(kuò)散法，取上述各細(xì)菌懸液0.1 mL均勻涂布于M-H瓊脂平板上，貼上各藥敏紙片，37℃培養(yǎng)24 h后按2010年美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）制定的抗菌藥物敏感性標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果。

1.2.3 ESBLs檢測(cè) 取上述各細(xì)菌懸液0.1 mL均勻涂布于M-H瓊脂平板上，貼上ESBLs檢測(cè)紙片，37℃培養(yǎng)24 h，紙片周圍出現(xiàn)串聯(lián)的啞鈴狀沉淀環(huán)判為ESBLs陽(yáng)性[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11軟件χ2檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ESBLs檢出率

2.2 藥敏試驗(yàn)結(jié)果

社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎患兒分離大腸埃希菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率比較見(jiàn)表1。未見(jiàn)亞胺培南耐藥株，其余抗菌藥物對(duì)分離自醫(yī)院獲得性肺炎患兒菌株耐藥率多高于分離自社區(qū)獲得性肺炎患兒的菌株。兩類菌株對(duì)頭孢西丁和阿米卡星耐藥率均<20%，對(duì)左氧氟沙星不敏感耐藥率>40%，除頭孢西丁外其余頭孢類抗菌藥耐藥率普遍較高，特別對(duì)分離自醫(yī)院獲得性肺炎患兒菌株耐藥率>70%，抑制劑復(fù)合抗菌藥耐藥率較低，且明顯低于未加酶抑制劑的單個(gè)藥物的耐藥率（P < 0.01）。

2.3 產(chǎn)ESBLs和不產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥情況比較

見(jiàn)表2。所有大腸埃希菌不管是否產(chǎn)ESBLs對(duì)亞胺培南均敏感。大腸埃希菌對(duì)其余13種抗菌藥物都有不同程度耐藥，其中來(lái)自醫(yī)院獲得性肺炎患兒菌株除對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢西丁、阿米卡星和左氧氟沙星等藥物耐藥與是否產(chǎn)生ESBLs無(wú)相關(guān)性外，其余8種抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥率均明顯高于不產(chǎn)ESBLs菌株（P < 0.01）；而阿莫西林/克拉維酸、頭孢西丁、阿米卡星和左氧氟沙星四種藥物耐藥率對(duì)來(lái)自社區(qū)獲得性肺炎患兒大腸埃希菌是否產(chǎn)ESBLs無(wú)相關(guān)性，其余8種抗菌藥物則對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥率均明顯高于不產(chǎn)ESBLs菌株（P < 0.01）。特別是除頭孢西丁外其余4種頭孢類抗菌藥對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥率均明顯高于不產(chǎn)ESBLs菌株（P < 0.01）。

3 討論

小兒肺炎是影響小兒健康的常見(jiàn)疾病之一，治療不當(dāng)會(huì)威脅生命，已有的研究表明社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎感染細(xì)菌的構(gòu)成存在差異，其中社區(qū)獲得性肺炎感染多以肺炎鏈球菌、葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌為主，而院內(nèi)獲得性肺炎主要為腸桿菌和革蘭陰性菌[2-5，11]。大腸埃希菌是院內(nèi)獲得性肺炎主要致病菌，隨著入院前抗生素使用及出院后抗生素使用時(shí)間的延長(zhǎng)其引起的社區(qū)獲得性肺炎也呈現(xiàn)逐年增多的趨勢(shì)[5-9，12]。因此研究大腸埃希菌的耐藥性在獲得性肺炎的防控中尤為重要。

大腸埃希菌耐藥機(jī)制復(fù)雜，產(chǎn)ESBLs是腸桿菌科細(xì)菌耐藥的重要機(jī)制，隨著大量廣譜抗生素的應(yīng)用，產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染及耐藥情況越來(lái)越嚴(yán)重[5-9，12]。ESBLs作用是水解含甲氧亞氨基的β-內(nèi)酰胺類抗生素，能通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)快速傳播，菌株產(chǎn)ESBLs已經(jīng)成為青霉素、頭孢菌素及單環(huán)類抗菌藥物耐藥性的主要原因，耐藥基因通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)，且移動(dòng)基因元件（如轉(zhuǎn)座子Tn4401）等存在使其耐藥性更易傳播，同時(shí)耐藥質(zhì)粒常攜帶有其他耐藥基因，使細(xì)菌表現(xiàn)為多重耐藥[8，9]。2007～2008年上海兒童醫(yī)學(xué)中心臨床分離菌中產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌占66.3%[13]，由此導(dǎo)致了腸桿菌科細(xì)菌對(duì)第3代頭孢菌素的高耐藥率。本研究檢測(cè)了紹興市兒童獲得性肺炎致病大腸埃希菌產(chǎn)ESBL率為50.1%，醫(yī)院獲得性肺炎患兒和社區(qū)獲得性肺炎患兒來(lái)源的大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs檢出率分別為63.7%和31.3%。說(shuō)明本地區(qū)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌流行率高且院內(nèi)傳播明顯。產(chǎn)ESBLs菌的出現(xiàn)，給臨床治療帶來(lái)很大的困難，本研究結(jié)果顯示，所有產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌對(duì)亞胺培南均敏感，亞胺培南可作為首選藥物，但是也有報(bào)道產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)亞胺培南產(chǎn)生高達(dá)5.2%的耐藥率[14]，應(yīng)引起臨床的高度重視。我們檢測(cè)了頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟3種三代頭孢和二代頭孢呋辛，發(fā)現(xiàn)來(lái)自醫(yī)院獲得性肺炎患者的菌株其耐藥率均>70%，明顯高于分離自社區(qū)獲得性肺炎患者的菌株，ESBLs通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)在院內(nèi)傳播可能是重要原因。美國(guó)學(xué)者研究細(xì)菌產(chǎn)ESBLs對(duì)頭孢類抗生素耐藥性的影響，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs株即使體外藥敏試驗(yàn)表明是中間，治療也100%失敗，主要是由于ESBLs通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)快速傳播，而且有研究認(rèn)為耐藥質(zhì)粒又常常同時(shí)攜帶其他耐藥基因[15]。因此，早在2004年NCCLs規(guī)定體外藥敏試驗(yàn)不敏感的產(chǎn)ESBLs株不能用青霉素、頭孢菌素及單環(huán)類抗生素進(jìn)行抗菌治療。我們的檢測(cè)結(jié)果也表明目前本地區(qū)特別是院內(nèi)感染菌頭孢類抗生素耐藥率和產(chǎn)ESBLs高，可能與頭孢菌素目前大量使用及使用不規(guī)范有關(guān)。提示應(yīng)減少第3代頭孢菌素作為產(chǎn)ESBLs菌株感染治療的一線用藥。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸和阿米卡星耐藥率較低（7.7%～38.5%），故在臨床上發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染時(shí)，可考慮采用這些抗生素作為治療藥物。endprint

從醫(yī)院獲得性肺炎與社區(qū)獲得性肺炎患者分離大腸埃希菌的耐藥率對(duì)比中可以看出，除所有大腸埃希菌對(duì)亞胺培南100%敏感外，院內(nèi)感染來(lái)源菌株對(duì)哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟和阿米卡星的耐藥率明顯高于社區(qū)獲得性分離株（P < 0.01），院內(nèi)感染來(lái)源菌株對(duì)替卡西林、替卡西林/克拉維酸、頭孢西丁和左氧氟沙星的耐藥率也高于社區(qū)獲得，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。總之，我們的研究表明院內(nèi)感染來(lái)源菌株耐藥率普遍高于社區(qū)獲得性分離株。所有大腸埃希菌不管來(lái)自醫(yī)院獲得性肺炎患兒還是社區(qū)獲得性肺炎患兒對(duì)3種抑制劑復(fù)合抗菌耐藥率較低且明顯低于未加酶抑制劑的單個(gè)藥物的耐藥率（P < 0.01），對(duì)頭孢西丁和阿米卡星耐藥率<20%，對(duì)左氧氟沙星耐藥率<50%。而替卡西林、哌拉西林、阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟耐藥率均>50%，說(shuō)明這些藥已不適合于本地區(qū)兒童獲得性肺炎治療。雖然大腸埃希菌對(duì)頭孢西丁耐藥率較低，對(duì)院內(nèi)感染菌株和社區(qū)內(nèi)感染菌株耐藥率分別僅為11.5%和9.6%，但考慮到產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)頭孢菌素天然耐藥，近年各地報(bào)道尿路感染大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率高，因此即使體外藥敏顯示敏感，臨床也不提倡使用。碳青霉烯類抗菌藥物是治療產(chǎn)ESBLs的革蘭陰性菌重癥感染的最敏感的抗菌藥物，本研究所有大腸埃希菌對(duì)亞胺培南100%敏感，提示對(duì)多耐藥菌株特別是產(chǎn)酶株可用亞胺培南治療。大腸埃希菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥機(jī)制復(fù)雜、不同來(lái)源的菌株對(duì)藥物的耐藥率各不相同，因此細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)是監(jiān)控抗菌藥物的耐藥性變遷的重要手段，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的意義。

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[15] Rawat D，Nair D. Extended-spectrum β-lactamases in Gram negative bacteria[J]. J Glob Infect Dis，2010，2（3）：263-274.endprint

從醫(yī)院獲得性肺炎與社區(qū)獲得性肺炎患者分離大腸埃希菌的耐藥率對(duì)比中可以看出，除所有大腸埃希菌對(duì)亞胺培南100%敏感外，院內(nèi)感染來(lái)源菌株對(duì)哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟和阿米卡星的耐藥率明顯高于社區(qū)獲得性分離株（P < 0.01），院內(nèi)感染來(lái)源菌株對(duì)替卡西林、替卡西林/克拉維酸、頭孢西丁和左氧氟沙星的耐藥率也高于社區(qū)獲得，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？傊覀兊难芯勘砻髟簝?nèi)感染來(lái)源菌株耐藥率普遍高于社區(qū)獲得性分離株。所有大腸埃希菌不管來(lái)自醫(yī)院獲得性肺炎患兒還是社區(qū)獲得性肺炎患兒對(duì)3種抑制劑復(fù)合抗菌耐藥率較低且明顯低于未加酶抑制劑的單個(gè)藥物的耐藥率（P < 0.01），對(duì)頭孢西丁和阿米卡星耐藥率<20%，對(duì)左氧氟沙星耐藥率<50%。而替卡西林、哌拉西林、阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟耐藥率均>50%，說(shuō)明這些藥已不適合于本地區(qū)兒童獲得性肺炎治療。雖然大腸埃希菌對(duì)頭孢西丁耐藥率較低，對(duì)院內(nèi)感染菌株和社區(qū)內(nèi)感染菌株耐藥率分別僅為11.5%和9.6%，但考慮到產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)頭孢菌素天然耐藥，近年各地報(bào)道尿路感染大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率高，因此即使體外藥敏顯示敏感，臨床也不提倡使用。碳青霉烯類抗菌藥物是治療產(chǎn)ESBLs的革蘭陰性菌重癥感染的最敏感的抗菌藥物，本研究所有大腸埃希菌對(duì)亞胺培南100%敏感，提示對(duì)多耐藥菌株特別是產(chǎn)酶株可用亞胺培南治療。大腸埃希菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥機(jī)制復(fù)雜、不同來(lái)源的菌株對(duì)藥物的耐藥率各不相同，因此細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)是監(jiān)控抗菌藥物的耐藥性變遷的重要手段，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的意義。

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從醫(yī)院獲得性肺炎與社區(qū)獲得性肺炎患者分離大腸埃希菌的耐藥率對(duì)比中可以看出，除所有大腸埃希菌對(duì)亞胺培南100%敏感外，院內(nèi)感染來(lái)源菌株對(duì)哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟和阿米卡星的耐藥率明顯高于社區(qū)獲得性分離株（P < 0.01），院內(nèi)感染來(lái)源菌株對(duì)替卡西林、替卡西林/克拉維酸、頭孢西丁和左氧氟沙星的耐藥率也高于社區(qū)獲得，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？傊?，我們的研究表明院內(nèi)感染來(lái)源菌株耐藥率普遍高于社區(qū)獲得性分離株。所有大腸埃希菌不管來(lái)自醫(yī)院獲得性肺炎患兒還是社區(qū)獲得性肺炎患兒對(duì)3種抑制劑復(fù)合抗菌耐藥率較低且明顯低于未加酶抑制劑的單個(gè)藥物的耐藥率（P < 0.01），對(duì)頭孢西丁和阿米卡星耐藥率<20%，對(duì)左氧氟沙星耐藥率<50%。而替卡西林、哌拉西林、阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟耐藥率均>50%，說(shuō)明這些藥已不適合于本地區(qū)兒童獲得性肺炎治療。雖然大腸埃希菌對(duì)頭孢西丁耐藥率較低，對(duì)院內(nèi)感染菌株和社區(qū)內(nèi)感染菌株耐藥率分別僅為11.5%和9.6%，但考慮到產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)頭孢菌素天然耐藥，近年各地報(bào)道尿路感染大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率高，因此即使體外藥敏顯示敏感，臨床也不提倡使用。碳青霉烯類抗菌藥物是治療產(chǎn)ESBLs的革蘭陰性菌重癥感染的最敏感的抗菌藥物，本研究所有大腸埃希菌對(duì)亞胺培南100%敏感，提示對(duì)多耐藥菌株特別是產(chǎn)酶株可用亞胺培南治療。大腸埃希菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥機(jī)制復(fù)雜、不同來(lái)源的菌株對(duì)藥物的耐藥率各不相同，因此細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)是監(jiān)控抗菌藥物的耐藥性變遷的重要手段，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的意義。

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