結(jié)直腸癌篩查方案的應(yīng)用與優(yōu)化

趙 君，王亞東，王貴齊，丁 璐，劉 茉，楊文珍，梁萬年

結(jié)直腸癌在全世界男性和女性癌癥死亡率中均占第二位[1]，也是我國男性第二、女性第三高發(fā)的惡性腫瘤，且發(fā)病率呈明顯上升趨勢。研究證明，通過篩查，即采用適宜方法，從表面無癥狀的人群中發(fā)現(xiàn)早期癌和癌前病變，開展早診早治，可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率[2-3]。因此，世界各國均將篩查作為結(jié)直腸癌防控的主要手段，并取得了良好效果，如經(jīng)過近40年的篩查后，美國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在最近15年均呈逐年下降趨勢[3]。近30年來，我國也開展了多項(xiàng)采用不同篩查方案、針對不同人群的小規(guī)模試點(diǎn)研究。2006年，衛(wèi)生部中央財(cái)政轉(zhuǎn)移支付癌癥早診早治項(xiàng)目中增加了結(jié)直腸癌篩查，項(xiàng)目點(diǎn)目前已從最初的2個地區(qū)逐年擴(kuò)展至全國10個省市13個地區(qū)[4]。到2011年底，該項(xiàng)目已篩查約50萬人口，腸鏡檢查48 746例，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌和癌前病變共1 900余例[5]。

大規(guī)模結(jié)直腸癌篩查是一項(xiàng)耗資巨大的工程，而能夠投入到篩查中的資源是有限的。在固定的經(jīng)費(fèi)投入下，采用不同的篩查方案取得的效果不同。因此，為使有限的資源發(fā)揮最大的效果，即篩查出最大數(shù)目的癌前病變及癌癥人群，探索成本效果最佳的篩查方案顯得尤為必要。

1 結(jié)直腸癌篩查方案及應(yīng)用

疾病篩查方案是一個完整的鑒別診斷程序，包括篩查對象、篩查方法、篩查流程、篩查頻率、時間間隔以及確診后的規(guī)范治療和隨訪等[6-7]。一個好的篩查方案應(yīng)包含上述全部內(nèi)容，并且能夠推廣到一般人群中有效應(yīng)用，其中方法的有效性、衛(wèi)生資源的可及性是最重要的。篩查方案一般由權(quán)威機(jī)構(gòu)制定發(fā)布，在較長的一段時間內(nèi)作為指南性文件指導(dǎo)全國的疾病篩查工作，隨著技術(shù)的發(fā)展和研究的深入偶有調(diào)整。許多國家都先后制定了結(jié)直腸癌的篩查指南，其中不同國家及同一國家不同時期的指南的區(qū)別主要體現(xiàn)在篩查對象、篩查方法和流程方面。

1.1 篩查起始年齡是篩查對象選擇的差異所在 西方國家對結(jié)直腸癌篩查方案的研究始于20世紀(jì)70年代，基于完善的年齡結(jié)直腸癌統(tǒng)計(jì)資料，國外學(xué)者采用流行病學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)分析方法，經(jīng)過大量的理論和實(shí)證研究，已經(jīng)基本形成共識：世界胃腸病組織(WGO)、歐盟及美國所有權(quán)威機(jī)構(gòu)[8]發(fā)布的篩查指南、《亞太地區(qū)結(jié)直腸癌篩查共識》[9]等，均推薦對一般風(fēng)險(xiǎn)人群，篩查的年齡段應(yīng)為50～74歲。也有一些國家開始確定的篩查起始年齡較低，如德國自1977年開始實(shí)施結(jié)直腸癌人群篩查時確定的起始年齡為45歲，2002年調(diào)整為50歲[10]。

在國內(nèi)，盡管沒有大樣本人群數(shù)據(jù)支持，但有專家認(rèn)為我國結(jié)直腸癌發(fā)病年齡比歐美國家早10年以上。中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會在對全國10省市18家省級大醫(yī)院1980—2008年間的31 246例結(jié)直腸癌患者的分析中發(fā)現(xiàn)：“45歲以下患者所占比例高達(dá)19.53%，而美國只有7%的患者年齡在50歲以下”[11]。并據(jù)此認(rèn)為中國的篩查年齡應(yīng)相對提前10年，即從40歲開始進(jìn)行篩查。也有研究結(jié)果與此相反，一項(xiàng)對醫(yī)院就診人群與普查人群的結(jié)直腸癌患病資料比較研究中發(fā)現(xiàn)，北京地區(qū)的結(jié)直腸癌發(fā)病年齡與西方國家相似[12]；另一項(xiàng)對臺灣和西雅圖40歲及以上人群的結(jié)直腸癌患病比較研究顯示，除患病率稍低外，中國人與西方人的癌前病變無年齡差異，并認(rèn)為90%臺灣地區(qū)人群的結(jié)直腸癌是在50歲之后發(fā)展而成的[13-14]。

2009年，我國專家在財(cái)政轉(zhuǎn)移支付癌癥早診早治項(xiàng)目實(shí)踐的基礎(chǔ)上形成了《中國癌癥篩查及早診早治技術(shù)方案(試行)》(簡稱《中國方案》)并應(yīng)用于項(xiàng)目，該方案的篩查對象年齡為40～74歲。從已發(fā)表文獻(xiàn)中可知，政府篩查、個人研究多采用此方案。國內(nèi)另一結(jié)直腸癌防治權(quán)威機(jī)構(gòu)——中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會于2011年發(fā)布了《中國結(jié)直腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識意見》(簡稱《共識》)，將結(jié)直腸癌篩查起始年齡推薦為50歲[15]，但該方案應(yīng)用較少。

除了發(fā)病年齡以外，篩查成本是確定篩查年齡的另一大考慮因素。Zauber等[16]利用模型模擬將篩查起始年齡提前到40歲的成本效果，模擬結(jié)果不支持降低篩查起始年齡，該研究還發(fā)現(xiàn)，如果將篩查終止年齡從75歲延長至85歲，可增加1%～4%的生命年，而腸鏡檢查量則需增加4%～15%，研究認(rèn)為75歲以上人群篩查效益較低。以色列的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在腸鏡檢查的40～80歲人群中，50歲以下僅有9.8%的癌前病變和1.1%的進(jìn)展期癌患者，因此推薦篩查起始年齡應(yīng)從50歲開始[17]。國內(nèi)也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，與50歲相比，以40歲作為起始年齡時篩查量需要增加57.1%，但結(jié)直腸癌檢出數(shù)只增加了11.1%[18]，推薦篩查應(yīng)從50歲開始?！豆沧R》中也指出，如果以40歲為篩查起始年齡，其篩查經(jīng)費(fèi)將是我國目前財(cái)政和醫(yī)療保險(xiǎn)無法承受的[15]。

1.2 篩查方法的選擇差異較小 糞便隱血試驗(yàn)(FOBT)作為初篩方法最受推崇，多種初篩方法的組合與相互關(guān)系決定了篩查的流程。世界各國應(yīng)用最廣泛的結(jié)直腸癌篩查方法是采用FOBT作為單一初篩工具，陽性者再通過腸鏡檢查確診。Tsoi等[19]收集亞洲國家10萬名50歲以上人群的數(shù)據(jù)，利用markov模型對多種篩查方案進(jìn)行了成本效果評價，發(fā)現(xiàn)FOBT方案具有最好的成本效果，應(yīng)作為亞洲人結(jié)直腸癌篩查的首選方案；美國Sharaf等[20]在對多種可選的篩查策略進(jìn)行成本效果比較后也得出相同的結(jié)論。

但由于單獨(dú)使用FOBT靈敏度低，會造成20%～65%的漏診。許多國家也采用了其他補(bǔ)充方法，如采用糞便DNA檢測、CT模擬全結(jié)腸鏡以及各種方法的組合等[21-22]。我國學(xué)者經(jīng)過多年研究，建立了危險(xiǎn)因素隸屬度(AD值)為基礎(chǔ)的數(shù)量化高危因素問卷(簡稱問卷)，問卷中提出了三個陽性判斷項(xiàng)，即下列三項(xiàng)中有一項(xiàng)者，即被認(rèn)定為初篩陽性：(1)一級親屬患結(jié)直腸癌史；(2)本人有癌癥史或腸息肉史；(3)同時具有以下兩項(xiàng)及兩項(xiàng)以上者：慢性便秘、慢性腹瀉、黏液血便、不良生活事件史、慢性闌尾炎史?？蓪⑵涓艣r為“家族史、疾病史、早期癥狀”。該問卷作為我國獨(dú)創(chuàng)的初篩工具與FOBT并聯(lián)使用，并被《中國方案》采用廣泛應(yīng)用于人群結(jié)直腸癌篩查。此類研究報(bào)告較多，研究結(jié)果類似：(1)作為初篩工具，問卷能提高靈敏度，對FOBT有彌補(bǔ)作用；(2)問卷的高危人群濃縮度低、假陽性率高，使腸鏡檢查人數(shù)極大增加，而在篩查成本中腸鏡花費(fèi)占比最大，導(dǎo)致篩查成本提高。該方案的研制者也指出方案的不足:高危人群腸鏡檢查陽性率僅為19.3%～27.7%[5]，這就意味著有近80%以上的人本不需要進(jìn)行腸鏡檢查，問卷作為初篩工具還需要進(jìn)一步優(yōu)化。

2 結(jié)直腸癌篩查方案的優(yōu)化思路

結(jié)直腸癌篩查耗資巨大，各國政府都將成本作為選擇篩查方案的重要因素。WGO的研究認(rèn)為，資源不同的國家應(yīng)選擇不同的篩查方案[23]。我國是一個衛(wèi)生資源有限的發(fā)展中國家，政府每年能夠用于結(jié)直腸癌篩查的資金基本是確定的，用此有限的資金篩查出更多的癌癥和癌前病變，是政府選擇篩查方案的關(guān)鍵所在。

2.1 對現(xiàn)有篩查方案的成本效果進(jìn)行評價比較 目前應(yīng)用于結(jié)直腸癌人群篩查的方案中年齡段有40～74歲和50～74歲兩種選擇，篩查方法主要有問卷和FOBT兩種初篩工具，腸鏡檢查作為復(fù)篩及確診工具。兩種初篩工具組合使用，可形成四種初篩方法：獨(dú)立問卷方法、獨(dú)立FOBT方法、問卷-FOBT并聯(lián)方法、問卷-FOBT串聯(lián)方法。兩個年齡段、四種方法排列組合即有八種篩查方案(見表1)。選擇不同的起始年齡和方法組合，會產(chǎn)生不同的篩查效果，需要不同的篩查成本，而在哪個年齡段進(jìn)行篩查、選擇哪種方法組合具有更好的成本效果從已發(fā)表文獻(xiàn)中未見有學(xué)者研究。如果能夠?qū)⒉捎眠@八種方案的結(jié)直腸癌篩查的成本和效果進(jìn)行測量，加以比較，即可回答上述問題，為政府選擇篩查方案提供一定依據(jù)。

表1 八種篩查方案

注：FOBT=糞便隱血試驗(yàn)

篩查成本發(fā)生在篩查過程的各個環(huán)節(jié)，包括初篩環(huán)節(jié)(問卷篩查環(huán)節(jié)、FOBT篩查環(huán)節(jié))和腸鏡檢查環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)的單位成本相同，成本消耗受各環(huán)節(jié)參與人數(shù)影響。八種方案的成本差異主要表現(xiàn)在初篩環(huán)節(jié)的不同，如方案一和方案五只有問卷篩查環(huán)節(jié)，方案二和方案六只有FOBT篩查環(huán)節(jié)，方案三和方案七包括問卷和FOBT兩個環(huán)節(jié)。測量各環(huán)節(jié)的單位篩查成本，收集每種方案各環(huán)節(jié)的參與人數(shù)，即可得到八種方案的篩查成本。篩查效果是指通過篩查發(fā)現(xiàn)的陽性患者(患有癌前病變或各期結(jié)直腸癌)的人數(shù)。將各方案的篩查成本與陽性患者人數(shù)相比，得到各方案篩查出1例陽性患者所需的成本，即各方案的成本效果。

在我國大城市人群中，采用以上方案中靈敏度最高的問卷-FOBT并聯(lián)方法進(jìn)行的結(jié)直腸癌篩查[5,24-26]，篩查率不足50%，初篩陽性率約為30%，復(fù)篩參與率(即初篩陽性者進(jìn)行腸鏡檢查的比例)不到15%，腸鏡陽性率15%左右，計(jì)算可篩查出1例結(jié)直腸癌癌前病變或早期癌患者至少要對300人展開篩查。如果八種方案均實(shí)施，并且使八種方案篩查效果的比較趨于穩(wěn)定，需要篩查的人群規(guī)模將非常龐大，篩查經(jīng)費(fèi)也會非常高昂，在實(shí)際研究中不具有可行性。同時，篩查效果受人群生活環(huán)境、患病率、依從性等多方面影響，在不同的人群中實(shí)施八種方案其效果的可比性也相對較差。

通過以上對篩查方案三要素的總結(jié)及前期對初步篩查結(jié)果的分析中發(fā)現(xiàn)，在年齡段的選擇中，40～74歲的人群中包含了50～74歲的人群；在方法組合中，可以從問卷-FOBT并聯(lián)方法的篩查數(shù)據(jù)中分離出問卷陽性者及其腸鏡檢查結(jié)果、FOBT陽性者及其腸鏡檢查結(jié)果、問卷與FOBT均陽性者及其腸鏡檢查結(jié)果等數(shù)據(jù)，即分別為獨(dú)立問卷方法、獨(dú)立FOBT方法、問卷-FOBT串聯(lián)方法各環(huán)節(jié)的篩查人數(shù)和結(jié)果，因此，在人群中實(shí)施40～74歲、問卷-FOBT并聯(lián)方法這一方案，即《中國方案》，再從中分離出另外七種方案可以有效解決篩查規(guī)模大、費(fèi)用高、人群特征不同的問題。另外，這也是我國目前大規(guī)模篩查采用的方案，有多個現(xiàn)成的篩查現(xiàn)場可供選擇，可以經(jīng)濟(jì)、有效地對八種方案進(jìn)行比較。

2.2 針對問卷工具優(yōu)化的一些想法 問卷研制者認(rèn)為，問卷的三個陽性判斷項(xiàng)可與FOBT起到互補(bǔ)作用[27]，以便發(fā)現(xiàn)不同類型的癌前病變。但問卷中三個判斷項(xiàng)各自的判斷效力、對FOBT的補(bǔ)充作用及重疊效應(yīng)、互相之間的組合效應(yīng)等，僅在部分地區(qū)的部分人群中進(jìn)行了考察，其作為結(jié)直腸癌初篩工具的有效性，需要更大樣本、多中心和多種方法的研究來提供證據(jù)。

在篩查人群結(jié)直腸癌患病情況基本確定的前提下，陽性預(yù)測值即篩查出的陽性患者數(shù)與初篩陽性人數(shù)之比，可綜合反映篩查工具的靈敏度和特異度，可作為判斷篩查工具有效性的重要指標(biāo)。問卷中三個判斷項(xiàng)與FOBT是否存在以及在多大程度上存在相互彌補(bǔ)、相互重疊的效果，是優(yōu)化問卷作為篩查工具的重要證據(jù)。上述方案比較的數(shù)據(jù)進(jìn)一步細(xì)分，可以得到三個判斷項(xiàng)與FOBT組合使用的數(shù)據(jù)(家族史+FOBT、疾病史+FOBT、早期癥狀+FOBT、家族史+疾病史+FOBT、家族史+早期癥狀+FOBT、疾病史+早期癥狀+FOBT、家族史+疾病史+早期癥狀+FOBT)及相應(yīng)的陽性預(yù)測值。通過建立陽性預(yù)測值、三個判斷項(xiàng)與FOBT組合方法的關(guān)系，得到采用各種組合方法的篩查效果，即可為優(yōu)化問卷工具提供依據(jù)。在進(jìn)一步的研究中，可納入性別、年齡因素，以發(fā)掘適用于不同性別、不同年齡段人群的問卷工具。

目前全國各地普遍開展“城市五癌篩查”“農(nóng)村結(jié)直腸癌篩查”等多項(xiàng)包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的政府篩查項(xiàng)目，這些項(xiàng)目一般目標(biāo)人口數(shù)量龐大，并覆蓋了不同特點(diǎn)的人群。對此類項(xiàng)目的篩查結(jié)果進(jìn)行收集，可得到樣本量巨大且具有廣泛代表性的數(shù)據(jù)，將其應(yīng)用于篩查方案之間的比較、問卷方案的優(yōu)化研究，都能夠得到穩(wěn)定的結(jié)果和科學(xué)的結(jié)論。相信通過本研究，提出最具成本效果比的篩查方案以及優(yōu)化問卷工具的建議，可以為政府從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度選擇結(jié)直腸癌篩查方案時提供有價值的決策依據(jù)。

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