重組人促紅細(xì)胞生成素治療食管癌癌性貧血的臨床觀察

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[摘要] 目的 觀察重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）治療食管癌癌性貧血的最佳時(shí)間。 方法 67例輕度貧血食管癌患者，化療前基礎(chǔ)血紅蛋白（Hb）為100～120 g/L。將其隨機(jī)分為兩組，早使用組31例患者在入組與化療時(shí)同時(shí)使用rhEPO，晚使用組36例患者在Hb降低至<90 g/L時(shí)使用rhEPO。rhEPO劑量為150 U/kg，3次/周，皮下注射。治療期間發(fā)生鐵缺乏、療效不明顯的患者加用琥珀酸亞鐵0.1 g口服，3次/d。 結(jié)果 早使用組和晚使用組患者Hb基礎(chǔ)水平分別為（110.0±0.7） g/L和（112.0±0.9） g/L。早使用組患者的Hb及血細(xì)胞比容（HCT）顯著增加（P<0.05）。晚使用組患者的Hb和HCT值有所下降（P<0.05），用藥5～8周時(shí)與化療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 早使用重組人促紅細(xì)胞生成素能顯著提高患者的Hb水平，改善食管癌癌性貧血患者的生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 癌性貧血；重組人促紅細(xì)胞生成素；食管癌

[中圖分類號(hào)] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）01（a）-0076-03

貧血是食管癌患者常見的并發(fā)癥。根據(jù)NCI和EORTC的標(biāo)準(zhǔn)，貧血的定義為血紅蛋白（Hb）<120 g/L；貧血的程度分為：輕度Hb為100～120 g/L，中度Hb為80～100 g/L，重度Hb<80 g/L。當(dāng)疾病處于進(jìn)展期或進(jìn)行化療、放療時(shí)，貧血發(fā)生率明顯增高。重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）能以非輸血形式促進(jìn)紅細(xì)胞生成，糾正貧血，從而降低患者對(duì)輸血的需求，改善患者的生活質(zhì)量。然而臨床上還沒有規(guī)定rhEPO治療癌性貧血的使用時(shí)間。本研究旨在觀察早、晚期使用rhEPO對(duì)輕度食管癌癌性貧血患者Hb水平及生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選67例食管癌患者均為本院2006年1月～2008年9月的住院患者，男35例，女32例，年齡37～71歲，中位年齡為56歲。所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診。Karnofsky評(píng)分（KPS）≥70分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，化療前Hb為100～120 g/L，肝、腎功能和尿常規(guī)均正常。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

骨髓轉(zhuǎn)移者；高血壓、肝和（或）腎功能異常、嚴(yán)重感染等內(nèi)科疾病者；使用激素者；其他原因（缺鐵、葉酸缺乏、溶血、胃腸道出血等）所致貧血；預(yù)期生存期<3個(gè)月；4周前曾接受rhEPO治療和（或）輸血者。

1.3 治療方法

1.3.1 化療方案 67例食管癌患者均采用以順鉑（DDP）為主的化療方案，紫杉醇/順鉑、多西紫杉醇/順鉑、紫杉醇脂質(zhì)體/順鉑、伊力替康/順鉑、吉西他濱/順鉑。順鉑75 mg/m2分1～4 d靜脈滴注，3周重復(fù)。

1.3.2 rhEPO的治療 67例患者均接受rhEPO（沈陽(yáng)三生制藥股份有限公司生產(chǎn)）治療，150 U/kg，3次/周，皮下注射。其中31患者在入組后立即使用rhEPO（早使用組）；36例患者在化療過程中Hb<90 g/L時(shí)開始使用rhEPO（晚使用組）。當(dāng)Hb≥120 g/L，停止使用，rhEPO使用≤12周。為防止治療期間發(fā)生鐵缺乏、療效不明顯或治療期間有缺鐵實(shí)驗(yàn)室證據(jù)的患者加用琥珀酸亞鐵0.1 g口服，3次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

每周檢測(cè)患者的Hb及血細(xì)胞比容（HCT）；治療前后進(jìn)行KPS評(píng)分，即體力狀況與生活質(zhì)量評(píng)分。100分：健康狀況正常，無主訴或明顯客觀癥狀；90分：能正常活動(dòng)，有輕微癥狀或客觀癥狀；80分：能正?；顒?dòng)，但稍吃力，有癥狀和輕微病態(tài)；70分：生活能自理，但不能正常活動(dòng)或一般工作；60分：生活大部分能自理，但需他人幫助；50分：生活大部分不能自理，經(jīng)常治療及護(hù)理；40分：生活不能自理，需?？浦委熂白o(hù)理；30分：生活完全不能自理，雖非危重，但需住院治療；20分：病情嚴(yán)重，必需接受支持治療；10分：危重，病情急劇惡化；0分：死亡。其中80～100分為改善；50～70分為穩(wěn)定，0～40分為減退。每天測(cè)量患者的血壓、脈搏、呼吸、體溫；記錄患者的臨床癥狀及體征；每3周檢查患者的肝、腎功能（血清肌酐）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后Hb水平變化的比較

早使用組和晚使用組患者入組時(shí)Hb差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），早使用組患者Hb水平較用藥前顯著增加（P<0.05），晚使用組患者Hb水平較入組時(shí)有所下降（P<0.05），兩組患者的Hb水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后HCT水平變化的比較

早使用組患者的HCT值逐漸呈上升趨勢(shì)，且與用藥前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；晚使用組患者的HCT值有所降低，且5～8周后與用藥前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；早使用組與晚使用組患者的HCT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組患者rhEPO的中位使用時(shí)間

早使用組患者的中位使用時(shí)間為98 d，晚使用組患者的中位使用時(shí)間為110 d，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者生活質(zhì)量改善情況的比較

與晚使用組相比，早使用組患者的KPS改善25例，穩(wěn)定6例，無減退病例，治療后大部分患者體力狀態(tài)明顯改善，疲勞程度明顯減輕，整體生活質(zhì)量提高；對(duì)照組改善14例，穩(wěn)定12例，減退10例，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

3 討論

食管癌患者就診時(shí)多為中晚期，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療成為中晚期食管癌及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的主要治療手段[1]。中晚期食管癌患者常伴有貧血。有研究表明，這種腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生是多重因素（腫瘤相關(guān)的出血、腫瘤骨髓侵犯、溶血、營(yíng)養(yǎng)不良、鐵代謝異常、腎臟功能損傷、放化療引起的骨髓抑制[2-3]）參與作用的結(jié)果，化療藥物尤其鉑類藥物除抑制骨髓外，還可通過損害腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素（EPO）的能力進(jìn)一步造成貧血[4]。貧血所致的低Hb水平使腫瘤部位缺氧，使腫瘤對(duì)放、化療抗拒[5-6]，更為重要的是，隨著腫瘤治療水平的不斷改善，患者生存期明顯延長(zhǎng)，貧血嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量：極易出現(xiàn)疲勞、乏力、頭昏、頭痛和吞咽困難等現(xiàn)象。在治療過程中，常有較為嚴(yán)重的毒副作用，甚至危及患者的生命。

輸血或利用rhEPO治療可糾正癌性貧血，前者可以迅速提高患者的Hb水平，但其作用時(shí)間短、費(fèi)用高、增加感染溶血風(fēng)險(xiǎn)；近年來也有研究表明，異體輸血與腫瘤復(fù)發(fā)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性[7]；這些都限制了輸血在腫瘤患者中的應(yīng)用。rhEPO是最早用于臨床的重組基因工程藥物之一，最初主要用于治療慢性腎性貧血，隨著對(duì)眾多疾病相關(guān)性貧血的病理生理過程以及鐵和促紅細(xì)胞生成素三者間相互關(guān)系的深入認(rèn)識(shí)，其在臨床中的應(yīng)用逐步得到擴(kuò)展。近年來的研究結(jié)果表明， rhEPO用于治療食管癌化療所致貧血取得了良好的效果[1]。但rhEPO治療食管癌相關(guān)貧血的最佳使用時(shí)間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。貧血是腫瘤患者最常見的并發(fā)癥，化療引起的貧血是在不知不覺中發(fā)生的遲發(fā)性并發(fā)癥。貧血原因：①腫瘤的骨髓轉(zhuǎn)移；②腫瘤治療引起的副作用；③其他非特異性過程，如缺鐵、內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素減少。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clincal Oncology，ASCO）和美國(guó)血液學(xué)會(huì)（American Society Hematology，ASH）研究表明，EPO持續(xù)給藥超過6～8周后，Hb上升<10～20 g/L，應(yīng)考慮腫瘤進(jìn)展情況及是否存在鐵缺乏，當(dāng)Hb達(dá)到或接近120 g/L時(shí)調(diào)整EPO給藥劑量，當(dāng)Hb降到或接近100 g/L時(shí)重新開始給藥。歐洲癌癥貧血調(diào)查（European cancer anemia survey，ECSA）是一個(gè)在歐洲大樣本、有代表性歐洲癌癥患者人群進(jìn)行的針對(duì)發(fā)病率、評(píng)估、嚴(yán)重程度的調(diào)查，調(diào)查結(jié)果顯示，腫瘤患者貧血患病率為53.7%。早期應(yīng)用EPO能改善患者貧血狀態(tài)。Littlewood等[8]的隨機(jī)研究表明，EPO治療組較安慰劑組明顯改善了合并貧血腫瘤患者的生活質(zhì)量。

本研究表明，輕度食管癌癌性貧血患者入組后就皮下注射rhEPO，能顯著提高患者的Hb水平，減輕化療及其他因素造成的繼發(fā)性貧血，使Hb維持在一個(gè)恒定水平；還能有效改善患者的生活質(zhì)量，減少患者的臥床時(shí)間。而輕度食管癌癌性貧血的患者在化療造成進(jìn)一步貧血時(shí)再使用rhEPO，相對(duì)于用藥前患者Hb水平有所提高，但卻不能恢復(fù)到入組時(shí)水平，甚至有所下降。本研究與國(guó)外研究[9]結(jié)果相一致。

總之，癌性貧血患者在輕、中度貧血時(shí)即皮下注射rhEPO，能有效防治化療所致的繼發(fā)性貧血，改善患者的生活質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 吳欣愛，樊青霞，王留興，等.重組紅細(xì)胞生成素治療食管癌化療致貧血的觀察[J].臨床薈萃，2006，21（5）：328-330.

[2] Mercadente S，Gebbia V，Marrazzo A，et al.Anaemia in cancer：pathophysiology and treatment[J].Cancer Treat Rev，2000，26（4）：303-311.

[3] Ludwig H，Rai K，Blade J，et al.Management of disease related anaemia in patients with multiple myeloma or chronic lymphocytic leukemia：epoetin treatment recommendations[J].Hematol J，2002，3（3）：121-130.

[4] Glaspy J，DegosL，DicatoM，et al.Comparable efficacy of epoetin alfa for anemic cancer patients receiving platinum and nomplatinum chemotherapy：retrospective subanalysis of two large community based trials[J].Oncologist，2002，7（2）：126-135.

[5] Shaaha D.The negative impact of anemia on radiotherapy and chenoradiation outcomes[J].Semin Hematol，2001，38：8-15.

[6] MarRae R，Choy K，Shyr Y，et al.Significance of hemoglobin changes during chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer （NSCLC）： an analysis of three sequential trials[J].Proc An Soc Clin Oncol，2001，20：335.

[7] Heiss MM，F(xiàn)raunberger P，Delanoff C，et al.Modulation of immune response by blood transfusion：evidence for a differential effect of allogeneic and autologous blood in colorectal cancer surgery[J].Shock，1997，8（6）：402-418.

[8] Littlewood TJ，Bajetta E，Nortier JW，et al.Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy：result of a randomized double-blind placebo-contro1led trial[J].J Clin Oncol，2001，19（11）：2865-2874.

[9] David J，Straus，MD，Marcla A，et al.Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia[J].Cancer，2006，8（107）：1909-1917.

（收稿日期：2013-09-17 本文編輯：林利利）

食管癌患者就診時(shí)多為中晚期，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療成為中晚期食管癌及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的主要治療手段[1]。中晚期食管癌患者常伴有貧血。有研究表明，這種腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生是多重因素（腫瘤相關(guān)的出血、腫瘤骨髓侵犯、溶血、營(yíng)養(yǎng)不良、鐵代謝異常、腎臟功能損傷、放化療引起的骨髓抑制[2-3]）參與作用的結(jié)果，化療藥物尤其鉑類藥物除抑制骨髓外，還可通過損害腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素（EPO）的能力進(jìn)一步造成貧血[4]。貧血所致的低Hb水平使腫瘤部位缺氧，使腫瘤對(duì)放、化療抗拒[5-6]，更為重要的是，隨著腫瘤治療水平的不斷改善，患者生存期明顯延長(zhǎng)，貧血嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量：極易出現(xiàn)疲勞、乏力、頭昏、頭痛和吞咽困難等現(xiàn)象。在治療過程中，常有較為嚴(yán)重的毒副作用，甚至危及患者的生命。

輸血或利用rhEPO治療可糾正癌性貧血，前者可以迅速提高患者的Hb水平，但其作用時(shí)間短、費(fèi)用高、增加感染溶血風(fēng)險(xiǎn)；近年來也有研究表明，異體輸血與腫瘤復(fù)發(fā)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性[7]；這些都限制了輸血在腫瘤患者中的應(yīng)用。rhEPO是最早用于臨床的重組基因工程藥物之一，最初主要用于治療慢性腎性貧血，隨著對(duì)眾多疾病相關(guān)性貧血的病理生理過程以及鐵和促紅細(xì)胞生成素三者間相互關(guān)系的深入認(rèn)識(shí)，其在臨床中的應(yīng)用逐步得到擴(kuò)展。近年來的研究結(jié)果表明， rhEPO用于治療食管癌化療所致貧血取得了良好的效果[1]。但rhEPO治療食管癌相關(guān)貧血的最佳使用時(shí)間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。貧血是腫瘤患者最常見的并發(fā)癥，化療引起的貧血是在不知不覺中發(fā)生的遲發(fā)性并發(fā)癥。貧血原因：①腫瘤的骨髓轉(zhuǎn)移；②腫瘤治療引起的副作用；③其他非特異性過程，如缺鐵、內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素減少。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clincal Oncology，ASCO）和美國(guó)血液學(xué)會(huì)（American Society Hematology，ASH）研究表明，EPO持續(xù)給藥超過6～8周后，Hb上升<10～20 g/L，應(yīng)考慮腫瘤進(jìn)展情況及是否存在鐵缺乏，當(dāng)Hb達(dá)到或接近120 g/L時(shí)調(diào)整EPO給藥劑量，當(dāng)Hb降到或接近100 g/L時(shí)重新開始給藥。歐洲癌癥貧血調(diào)查（European cancer anemia survey，ECSA）是一個(gè)在歐洲大樣本、有代表性歐洲癌癥患者人群進(jìn)行的針對(duì)發(fā)病率、評(píng)估、嚴(yán)重程度的調(diào)查，調(diào)查結(jié)果顯示，腫瘤患者貧血患病率為53.7%。早期應(yīng)用EPO能改善患者貧血狀態(tài)。Littlewood等[8]的隨機(jī)研究表明，EPO治療組較安慰劑組明顯改善了合并貧血腫瘤患者的生活質(zhì)量。

本研究表明，輕度食管癌癌性貧血患者入組后就皮下注射rhEPO，能顯著提高患者的Hb水平，減輕化療及其他因素造成的繼發(fā)性貧血，使Hb維持在一個(gè)恒定水平；還能有效改善患者的生活質(zhì)量，減少患者的臥床時(shí)間。而輕度食管癌癌性貧血的患者在化療造成進(jìn)一步貧血時(shí)再使用rhEPO，相對(duì)于用藥前患者Hb水平有所提高，但卻不能恢復(fù)到入組時(shí)水平，甚至有所下降。本研究與國(guó)外研究[9]結(jié)果相一致。

總之，癌性貧血患者在輕、中度貧血時(shí)即皮下注射rhEPO，能有效防治化療所致的繼發(fā)性貧血，改善患者的生活質(zhì)量。

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[8] Littlewood TJ，Bajetta E，Nortier JW，et al.Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy：result of a randomized double-blind placebo-contro1led trial[J].J Clin Oncol，2001，19（11）：2865-2874.

[9] David J，Straus，MD，Marcla A，et al.Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia[J].Cancer，2006，8（107）：1909-1917.

（收稿日期：2013-09-17 本文編輯：林利利）

食管癌患者就診時(shí)多為中晚期，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療成為中晚期食管癌及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的主要治療手段[1]。中晚期食管癌患者常伴有貧血。有研究表明，這種腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生是多重因素（腫瘤相關(guān)的出血、腫瘤骨髓侵犯、溶血、營(yíng)養(yǎng)不良、鐵代謝異常、腎臟功能損傷、放化療引起的骨髓抑制[2-3]）參與作用的結(jié)果，化療藥物尤其鉑類藥物除抑制骨髓外，還可通過損害腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素（EPO）的能力進(jìn)一步造成貧血[4]。貧血所致的低Hb水平使腫瘤部位缺氧，使腫瘤對(duì)放、化療抗拒[5-6]，更為重要的是，隨著腫瘤治療水平的不斷改善，患者生存期明顯延長(zhǎng)，貧血嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量：極易出現(xiàn)疲勞、乏力、頭昏、頭痛和吞咽困難等現(xiàn)象。在治療過程中，常有較為嚴(yán)重的毒副作用，甚至危及患者的生命。

輸血或利用rhEPO治療可糾正癌性貧血，前者可以迅速提高患者的Hb水平，但其作用時(shí)間短、費(fèi)用高、增加感染溶血風(fēng)險(xiǎn)；近年來也有研究表明，異體輸血與腫瘤復(fù)發(fā)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性[7]；這些都限制了輸血在腫瘤患者中的應(yīng)用。rhEPO是最早用于臨床的重組基因工程藥物之一，最初主要用于治療慢性腎性貧血，隨著對(duì)眾多疾病相關(guān)性貧血的病理生理過程以及鐵和促紅細(xì)胞生成素三者間相互關(guān)系的深入認(rèn)識(shí)，其在臨床中的應(yīng)用逐步得到擴(kuò)展。近年來的研究結(jié)果表明， rhEPO用于治療食管癌化療所致貧血取得了良好的效果[1]。但rhEPO治療食管癌相關(guān)貧血的最佳使用時(shí)間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。貧血是腫瘤患者最常見的并發(fā)癥，化療引起的貧血是在不知不覺中發(fā)生的遲發(fā)性并發(fā)癥。貧血原因：①腫瘤的骨髓轉(zhuǎn)移；②腫瘤治療引起的副作用；③其他非特異性過程，如缺鐵、內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素減少。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clincal Oncology，ASCO）和美國(guó)血液學(xué)會(huì)（American Society Hematology，ASH）研究表明，EPO持續(xù)給藥超過6～8周后，Hb上升<10～20 g/L，應(yīng)考慮腫瘤進(jìn)展情況及是否存在鐵缺乏，當(dāng)Hb達(dá)到或接近120 g/L時(shí)調(diào)整EPO給藥劑量，當(dāng)Hb降到或接近100 g/L時(shí)重新開始給藥。歐洲癌癥貧血調(diào)查（European cancer anemia survey，ECSA）是一個(gè)在歐洲大樣本、有代表性歐洲癌癥患者人群進(jìn)行的針對(duì)發(fā)病率、評(píng)估、嚴(yán)重程度的調(diào)查，調(diào)查結(jié)果顯示，腫瘤患者貧血患病率為53.7%。早期應(yīng)用EPO能改善患者貧血狀態(tài)。Littlewood等[8]的隨機(jī)研究表明，EPO治療組較安慰劑組明顯改善了合并貧血腫瘤患者的生活質(zhì)量。

本研究表明，輕度食管癌癌性貧血患者入組后就皮下注射rhEPO，能顯著提高患者的Hb水平，減輕化療及其他因素造成的繼發(fā)性貧血，使Hb維持在一個(gè)恒定水平；還能有效改善患者的生活質(zhì)量，減少患者的臥床時(shí)間。而輕度食管癌癌性貧血的患者在化療造成進(jìn)一步貧血時(shí)再使用rhEPO，相對(duì)于用藥前患者Hb水平有所提高，但卻不能恢復(fù)到入組時(shí)水平，甚至有所下降。本研究與國(guó)外研究[9]結(jié)果相一致。

總之，癌性貧血患者在輕、中度貧血時(shí)即皮下注射rhEPO，能有效防治化療所致的繼發(fā)性貧血，改善患者的生活質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2013-09-17 本文編輯：林利利）