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    黏蛋白1在大腸癌患者血清中的表達(dá)水平及臨床意義

    2014-02-12 14:42:01王曉磊邢燕來王新濤段文飛郭偉
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2014年1期
    關(guān)鍵詞:大腸癌

    王曉磊++++++邢燕來++++++王新濤++++++段文飛++++++郭偉

    [摘要] 目的 探討大腸癌患者血清中黏蛋白1的表達(dá)及臨床意義。 方法 應(yīng)用放射免疫法檢測 40例大腸癌患者術(shù)前血清MUC1的表達(dá)水平,并與20例健康體檢者對照。 結(jié)果 大腸癌患者血清MUC1的表達(dá)水平明顯高于對照組。大腸癌中,侵及漿膜外、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Dukes C+D期、低分化組的表達(dá)顯著高于未侵及漿膜外、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Dukes A+B期、中高分化組(P<0.05);但與患者的性別、年齡、腫瘤大小均無明顯關(guān)系(P>0.05)。 結(jié)論 血清MUC1表達(dá)與大腸癌生物學(xué)行為有關(guān),檢測血清MUC1的表達(dá)水平對于大腸癌的診斷、惡性程度及預(yù)后的判斷均有一定價值。

    [關(guān)鍵詞] 血清MUC1;大腸癌; 放射免疫法

    [中圖分類號] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701(2014)01-0155-03

    大腸癌是常見的惡性腫瘤之一,多種基因相互作用及其調(diào)控蛋白的差異表達(dá)包含在其發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移的整個過程中;其中就包括黏蛋白1(MUC1);MUC1是黏蛋白家族成員之一,研究表明,MUC1與腫瘤相關(guān);本課題應(yīng)用放射免疫法對40例大腸癌患者術(shù)前及20例健康體檢者的血清標(biāo)本進(jìn)行MUC1表達(dá)水平的檢測;以揭示MUC1在大腸癌血清中的表達(dá)規(guī)律及其可能預(yù)示的臨床意義。

    1 資料與方法

    1.1 標(biāo)本來源

    收集2011年8月~2013年1月在河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科手術(shù)治療的大腸癌的術(shù)前血清標(biāo)本40例,所有的患者術(shù)前均未接受放療和化療,術(shù)后病理診斷均證實(shí)為結(jié)腸癌或直腸癌。

    1.2 一般資料

    男23例,女17例;年齡:>60歲21例,≤ 60歲19例;結(jié)腸22例;直腸18例;直徑>4 cm 18例,≤ 4 cm 22例;未侵及漿膜外22例,侵及漿膜外18例;高分化3例,中分化27例,低分化10例;Dukes分期:A期6例,B期17例,C期13例,D期4例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者15例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者25例;有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者4例,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者36例。選擇20例健康體檢者作為對照組。

    1.3 檢測方法

    對照組血液標(biāo)本晨起空腹采集;實(shí)驗(yàn)組的血液標(biāo)本均于術(shù)前晨起空腹時采集外周靜脈血3 mL;自然凝固后, 3000 r/min離心, 取上清,分離后置-20℃凍存待檢。采用放射免疫法檢測血清中MUC1的水平。試劑盒購自美國雅培制藥有限公司;檢測方法按照試劑盒的說明書進(jìn)行。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示;組間的比較采用t檢驗(yàn);P <0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    MUC1在大腸癌組織的表達(dá)(20.50±5.20)U/mL;明顯高于對照組(5.10±1.13)U/mL,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 MUC1在大腸癌中的表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤大小、大體類型均無明顯相關(guān)(P>0.05);MUC1在侵及漿膜外[(25.31±4.89)U/mL]、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[(30.22±6.13)U/mL]、Dukes C+D期[(27.81±3.78)U/mL]、低分化組[(32.2±3.78)U/mL]的表達(dá)顯著高于未侵及漿膜外[(6.56±3.92)U/mL]、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[(16.47±4.21)U/mL]、Dukes A+B期[(15.10±4.23)U/mL]、中高分化組[(16.60±5.33)U/mL],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。如表1。

    表1 MUC1表達(dá)與大腸癌臨床病理特征的關(guān)系(x±s,n=40,U/mL)

    3 討論

    MUC1是黏蛋白家族中的一種I型跨膜蛋白,具有多種生理功能。本研究顯示大腸癌患者血清中MUC1的表達(dá)高于對照組(P<0.05),說明MUC1的高表達(dá)可能與大腸癌的發(fā)生有關(guān)。國外有研究表明[1],MUC1在腺癌中表達(dá)增高。國內(nèi)周世廣等[2]應(yīng)用免疫組化方法檢測從正常大腸組織大腸腺瘤到大腸癌組織,MUC1的表達(dá)從弱到強(qiáng);提示MUC1的高表達(dá)參與了大腸癌的發(fā)生。其相關(guān)的機(jī)制研究顯示[3],MUC1-C端能在轉(zhuǎn)化細(xì)胞核內(nèi)結(jié)構(gòu)性地結(jié)合KLF4,通過與P53啟動子上的PE21元件結(jié)合;進(jìn)而抑制P53的轉(zhuǎn)錄功能。影響P53修復(fù)損傷的DNA功能,P53基因的失活可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。還有研究[4]認(rèn)為,MUC1和β-連環(huán)蛋白、c-Src等癌蛋白相互作用導(dǎo)致細(xì)胞惡變。同時MUC1還可活化IKKbeta,胞漿中過量表達(dá)的MUC1可使IKKbeta-NF-kappaB信號通路持續(xù)激活[5],促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

    本組實(shí)驗(yàn)中,低分化組的表達(dá)為(32.2±3.78)U/mL,高、中分化組的表達(dá)為(16.60±5.33)U/mL,差別有顯著性(P<0.05);說明MUC1與大腸癌的惡性程度正相關(guān)。在侵襲深度方面,侵及漿膜外的表達(dá)[(25.31±4.89)U/mL]高于侵及漿膜內(nèi)者[(16.56±3.92)U/mL];差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dukes C+D期大腸癌組織中MUC1的表達(dá)為(27.81±3.78)U/mL,Dukes A+B期的MUC1的表達(dá)為(15.10±4.23)U/mL,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);表明隨著大腸癌臨床分期的進(jìn)展,MUC1表達(dá)逐漸升高,MUC1可能參與了大腸癌的進(jìn)展。伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者M(jìn)UC1的表達(dá)為(30.22±6.13)U/mL,高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的(14.67±4.21)U/mL,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);表明MUC1可能參與了大腸癌的侵襲及轉(zhuǎn)移。有研究顯示[6],MUC1在結(jié)直腸癌中的陽性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),提示MUC1的高表達(dá)參與了結(jié)直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。還有研究表明[7],MUC1通過激活TNF受體相關(guān)因子,抑制細(xì)胞凋亡;可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子等的生成,促進(jìn)腫瘤血管形成和轉(zhuǎn)移。endprint

    研究報道[8],應(yīng)用免疫組化方法檢測MUC1在大腸癌中的表達(dá),顯示MUC1的表達(dá)與結(jié)直腸癌的浸潤深度、Dukes分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān),其表達(dá)上調(diào)參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。認(rèn)為MUC1有望成為大腸癌的腫瘤標(biāo)志物之一,對預(yù)后判斷有重要意義。體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9],MUC1上的TF抗原與重組Gal-3相結(jié)合,暴露出細(xì)胞黏附分子的結(jié)合部位,通過CD44H、E-選擇素等增加對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性,促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散,認(rèn)為MUC1可能在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過程中起作用。Selvi等[10]研究發(fā)現(xiàn),MUC1-C-Gal-3作為依賴MiR-322的調(diào)控環(huán)的一部分而發(fā)揮作用,而EGFR在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長、修復(fù)、新生血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移中具有重要的作用,故認(rèn)為MUC1可能在腫瘤的進(jìn)展過程中起作用。

    本組資料顯示, MUC1在大腸癌中的表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤的大小均無明顯關(guān)系,表明性別、年齡、腫瘤大小對MUC1的表達(dá)無明顯影響。也進(jìn)一步說明MUC1在促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移方面比促進(jìn)腫瘤發(fā)生方面起更大作用。但有一些實(shí)驗(yàn)表明[11],結(jié)直腸癌細(xì)胞中MUC1表達(dá)與腫瘤惡性生物學(xué)行為之間無顯著相關(guān)性,雖然MUC1與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系,但目前還不能把MUC1作為獨(dú)立的結(jié)直腸腫瘤標(biāo)志物。

    總之,血清MUC1表達(dá)與大腸癌生物學(xué)行為有密切關(guān)系,檢測血清MUC1的表達(dá)水平對于大腸癌的診斷、惡性程度及預(yù)后的判斷均有一定價值,也為結(jié)腸癌的靶向治療提供新的思路[12,13]。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] Finn OJ,Gantt KR,Lepisto AJ,et al. Importance of MUC1 and spontaneous mouse tumor models for understanding the immunobiology of human adenocarcinomas[J]. Immunol Res,2011,50(2-3):261-268.

    [2] 周世廣,楊建華,王英琨. uPA、MUC1和p53在大腸癌中的表達(dá)及意義[J]. 福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2013,47(1):51-53.

    [3] Wei X,Xu H,Kufe D. Human mucin1 oncoprotein represses transcription of the p53 tumor suppressor gene[J]. Cancer Res,2007,67(4):1853-1858.

    [4] Yang E,Hu XF,Xing PX. Advances of MUC1 as a target for breast cancer immunotherapy[J]. Histol Histopathol,2007, 22(8):905-922.

    [5] Ahmad R,Raina D,Trivedi V,et al. MUC1 oncoprotein activates the IkappaB kinase beta complex and constitutive NF-kappaB signalling[J]. Nat Cell Biol,2007,9(12):1419-1427.

    [6] Kaneko I,Tanaka S,Oka S. Immunohistochemical molecular markers as predictors of curability of endoscopically resected submucosal colorectal cancer[J]. World J Gastroenterol,2007,13(28):3829-3835.

    [7] Okamoto T,Sanda T,Asamitsu K. NF-kappa B signaling and carcinogenesis[J]. Curr Pharm Des,2007,13(5):447-462.

    [8] 李杰,郭衛(wèi)東,張惠潔. 黏蛋白MUC-1、MUC-2和MUC-3在大腸癌中的表達(dá)與臨床意義[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志,2011, 43(9):1034-1037.

    [9] Yu LG,Andrews N,Zhao Q,et al. Galectin-3 interaction with Thomsen-Friedenreich disaccharideon cancer-associated MUC1 causes increased cancer cell endothelial adhesion[J]. J Biol Chem,2007,282(1):773-781.

    [10] Selvi Ramasamy,Sekhar Duraisamy,Sergei Barbashov,et al. The MUC1 and galectin-3 oncoproteins function in a microRNA-dependent regulatory loop[J]. Molecular Cells,2007,27:992-1004.

    [11] Inagaki Y,Xu H,Nakata M,et al. Clinicopathology of sialomucin:MUC1,particularly KL-6 mucin,in gastrointestinal hepatic and pancreatic cancers[J]. Biosci Trends,2009,3(6):220-232.

    [12] 杜敏,葛海燕,徐彬,等. 外源性MUC1、Survivin和Nanog基因啟動子在結(jié)腸癌干細(xì)胞中的表達(dá)活性[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2012,33(10):1082-1085.

    [13] 周永,李杰恩. 黏蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2000,6 (7):325.

    (收稿日期:2013-09-24)endprint

    研究報道[8],應(yīng)用免疫組化方法檢測MUC1在大腸癌中的表達(dá),顯示MUC1的表達(dá)與結(jié)直腸癌的浸潤深度、Dukes分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān),其表達(dá)上調(diào)參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。認(rèn)為MUC1有望成為大腸癌的腫瘤標(biāo)志物之一,對預(yù)后判斷有重要意義。體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9],MUC1上的TF抗原與重組Gal-3相結(jié)合,暴露出細(xì)胞黏附分子的結(jié)合部位,通過CD44H、E-選擇素等增加對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性,促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散,認(rèn)為MUC1可能在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過程中起作用。Selvi等[10]研究發(fā)現(xiàn),MUC1-C-Gal-3作為依賴MiR-322的調(diào)控環(huán)的一部分而發(fā)揮作用,而EGFR在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長、修復(fù)、新生血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移中具有重要的作用,故認(rèn)為MUC1可能在腫瘤的進(jìn)展過程中起作用。

    本組資料顯示, MUC1在大腸癌中的表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤的大小均無明顯關(guān)系,表明性別、年齡、腫瘤大小對MUC1的表達(dá)無明顯影響。也進(jìn)一步說明MUC1在促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移方面比促進(jìn)腫瘤發(fā)生方面起更大作用。但有一些實(shí)驗(yàn)表明[11],結(jié)直腸癌細(xì)胞中MUC1表達(dá)與腫瘤惡性生物學(xué)行為之間無顯著相關(guān)性,雖然MUC1與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系,但目前還不能把MUC1作為獨(dú)立的結(jié)直腸腫瘤標(biāo)志物。

    總之,血清MUC1表達(dá)與大腸癌生物學(xué)行為有密切關(guān)系,檢測血清MUC1的表達(dá)水平對于大腸癌的診斷、惡性程度及預(yù)后的判斷均有一定價值,也為結(jié)腸癌的靶向治療提供新的思路[12,13]。

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    (收稿日期:2013-09-24)endprint

    研究報道[8],應(yīng)用免疫組化方法檢測MUC1在大腸癌中的表達(dá),顯示MUC1的表達(dá)與結(jié)直腸癌的浸潤深度、Dukes分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān),其表達(dá)上調(diào)參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。認(rèn)為MUC1有望成為大腸癌的腫瘤標(biāo)志物之一,對預(yù)后判斷有重要意義。體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9],MUC1上的TF抗原與重組Gal-3相結(jié)合,暴露出細(xì)胞黏附分子的結(jié)合部位,通過CD44H、E-選擇素等增加對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性,促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散,認(rèn)為MUC1可能在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過程中起作用。Selvi等[10]研究發(fā)現(xiàn),MUC1-C-Gal-3作為依賴MiR-322的調(diào)控環(huán)的一部分而發(fā)揮作用,而EGFR在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長、修復(fù)、新生血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移中具有重要的作用,故認(rèn)為MUC1可能在腫瘤的進(jìn)展過程中起作用。

    本組資料顯示, MUC1在大腸癌中的表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤的大小均無明顯關(guān)系,表明性別、年齡、腫瘤大小對MUC1的表達(dá)無明顯影響。也進(jìn)一步說明MUC1在促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移方面比促進(jìn)腫瘤發(fā)生方面起更大作用。但有一些實(shí)驗(yàn)表明[11],結(jié)直腸癌細(xì)胞中MUC1表達(dá)與腫瘤惡性生物學(xué)行為之間無顯著相關(guān)性,雖然MUC1與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系,但目前還不能把MUC1作為獨(dú)立的結(jié)直腸腫瘤標(biāo)志物。

    總之,血清MUC1表達(dá)與大腸癌生物學(xué)行為有密切關(guān)系,檢測血清MUC1的表達(dá)水平對于大腸癌的診斷、惡性程度及預(yù)后的判斷均有一定價值,也為結(jié)腸癌的靶向治療提供新的思路[12,13]。

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    [8] 李杰,郭衛(wèi)東,張惠潔. 黏蛋白MUC-1、MUC-2和MUC-3在大腸癌中的表達(dá)與臨床意義[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志,2011, 43(9):1034-1037.

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    [13] 周永,李杰恩. 黏蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2000,6 (7):325.

    (收稿日期:2013-09-24)endprint

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