中成藥非法添加化學藥物研究進展*

郭艷娟

(天津市藥品檢驗所，天津 300070)

中成藥非法添加化學藥物研究進展*

郭艷娟

(天津市藥品檢驗所，天津 300070)

中藥相對西藥起效遲緩，療程長，在中成藥中非法添加起效較快的西藥成分，以求速效和神奇，給消費者用藥安全帶來極大危害。本文對中成藥非法添加化學藥品的產(chǎn)生原因和危害、非法添加化學藥物種類以及測定非法添加化學藥物的檢測方法進行了綜述。

中成藥，非法添加，化學藥物，檢測技術(shù)

我國是中藥大國，蘊含著豐富的中藥資源。民間認為中藥能治本且毒副作用小。中成藥的組成成分復(fù)雜，非法添加化學藥品的隱蔽性很強，添加成分和數(shù)量具有隨意性和不確定性。非法加入化學藥品后，在短時間內(nèi)服用，能達到所謂的神效和速效，患者信以為真，達到欺騙患者的目的。非法添加化學藥成分產(chǎn)品在充滿誘惑性、隱蔽性、欺騙性的同時，更重要的是其巨大的社會危害性。

1 中成藥非法添加化學藥品產(chǎn)生原因和危害

1.1非法添加化學藥品的產(chǎn)生原因 巨額暴利誘惑是中成藥非法添加化學藥品的巨大驅(qū)動力，經(jīng)濟利益驅(qū)使是屢禁不止的直接原因之一；專業(yè)人員介入造假是屢禁不止的原因之二，專業(yè)人員參與利用高科技造假，使得制售手段變化多端。同時, 中成藥的組成成分復(fù)雜，非法添加的隱蔽性很強，添加的成分和數(shù)量具有隨意性和不確定性，而且藥品質(zhì)量標準不可能進行“全成分”檢測,這樣很容易逃避監(jiān)督執(zhí)法部門的檢查。

1.2非法添加化學藥品的危害 中成藥添加化學成分的行為愈演愈烈，非法添加的藥品已經(jīng)泛濫成災(zāi)，嚴重影響公眾和產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。廣西半宇制藥集團公司第三制藥廠在 “梅花K”黃柏膠囊中非法添加變質(zhì)過期的鹽酸四環(huán)素,致使71人發(fā)生中毒。在中藥制劑中非法添加抗癲癇西藥，雖也有一定療效,但所添加的藥物劑量及種類不固定,使患者出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,造成 “醫(yī)源性難治性癲癇”。此外，補腎壯陽藥中非法添加枸櫞酸西地那非和他達拉非后，嚴重時會導(dǎo)致食用者勃起不能，傷及陰部肌肉組織甚至永久性陽痿。2009年經(jīng)新疆藥檢所檢驗，兩名糖尿病患者服用的降糖藥中非法添加了化學藥物“格列苯脲”與“格列吡嗪”，其中格列苯脲含量竟高達12.3 mg[1]。2012年，遼寧省藥檢所共檢驗來自沈陽、撫順、丹東等14個城市及其縣區(qū)的疑似非法添加類樣品1 128批次，其中951批次結(jié)果為陽性，占全部樣品量的84.31%。中成藥中非法添加化學藥品的情況，嚴重危害了患者的身心健康。

2 非法添加化學藥物的中成藥類別

2012年檢驗疑似非法添加藥物類別為壯陽、降糖、降壓、抗風濕、止咳平喘、安神、減肥7大類，其中以壯陽類為主[2]。

2.1補腎壯陽類 補腎壯陽類非法添加的化學藥物有枸櫞酸西地那非、枸櫞酸他達那非等。

2.2降血糖類 降糖類非法添加的化學成分主要有四大類[3，4]：雙胍類、磺脲類、噻唑烷酮類、格列奈類。

2.4抗病毒類 中成藥常添加的化學藥物有利巴韋林等。

2.5抗菌類 中藥類抗菌軟膏劑常非法添加氯霉素和水楊酸[5]，黃芪多糖注射液中非法添加喹諾酮類抗生素等[6]。

2.6抗風濕類 抗風濕類中成藥常添加的化學藥物，按結(jié)構(gòu)和作用機制分為非甾體抗炎類和甾體抗炎類，非甾體抗炎類又分為甲酸類、乙酸類、丙酸類、昔康類。化學藥物主要有雙氯酚酸鈉、萘普生、吲哚美辛、醋酸潑尼松、吡羅昔康[7]、雙氯芬酸鹽、尼美舒利等。

2.7止咳平喘類 常添加的化學藥物有磷酸可待因、氫溴酸右美沙芬、醋酸潑尼松、茶堿等18種[8]。

2.8降血壓類 常添加的化學藥物有二氫吡啶類如硝苯地平和生物堿類(包括利血平、哌唑嗪、阿替洛爾、厄貝沙坦和卡托普利)等。

2.9減肥類 常添加的化學藥物有鹽酸西布曲明等。

3 中成藥非法添加化學藥物的檢測技術(shù)應(yīng)用

3.1感官鑒別技術(shù) 感官鑒別是通過人的眼、耳、鼻、舌、皮膚等感官對產(chǎn)品的外觀進行鑒別分析，運用比較分析經(jīng)驗判斷等手段進行檢查。在實際檢查過程中，感官鑒別技術(shù)雖然簡單、快速、直觀，但大部分是檢驗人員積累的經(jīng)驗，并沒有形成系統(tǒng)理論，限制了感官鑒別技術(shù)的推廣。

3.2理化鑒別技術(shù) 理化鑒別技術(shù)是指利用待測化學成分的溶解度、官能團等物理或化學性質(zhì)與基質(zhì)成分的不同，通過適當?shù)臉悠非疤幚砑夹g(shù)排除機制干擾，再根據(jù)待測化學成分的理化性質(zhì)進行定性分析的鑒別技術(shù)?；瘜W法主要靠氣體生成、顏色變化、沉淀生成來進行判斷。物理法可利用待測組分的物理常數(shù)如溶解度、旋光度、相對密度、折光率、黏稠度等技術(shù)進行鑒別。但傳統(tǒng)物理化學方法缺點是有較多的基質(zhì)干擾和靈敏度較低，適合于常量或微量分析，不適合痕量分析。理化鑒別技術(shù)在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于快速篩查方法中，如那非類和拉非類快速篩查方法中分別采用了理化鑒別技術(shù)中的沉淀反應(yīng)和顏色反應(yīng)。

3.3薄層色譜法 薄層色譜法(TLC)為平面色譜，屬固液吸附色譜，是將供試品溶液點樣于薄層板上，在一定的盛有展開劑的容器中展開，使供試品中所含成分分離，再與相應(yīng)對照物按同法所得的色譜圖對比來判斷。該法具有前處理簡單、樣品用量少、方便、靈敏等特點，常用于定性鑒別。該法需要固定的試驗場所，且需要有機溶劑，現(xiàn)場操作受到一定的限制。在實際應(yīng)用中，由于中成藥成分復(fù)雜，斑點較多，相互之間干擾，容易造成結(jié)果出現(xiàn)假陽性，應(yīng)反復(fù)摸索展開條件，才能達到較好分離，有時甚至需采用不同的展開系統(tǒng)加以確認。目前常常采用TLC聯(lián)合其他方法來檢查中成藥的非法添加。如許鳳等[9]采用TLC-FTIR聯(lián)用技術(shù)檢測減肥類保健食品中非法添加酚酞。張紅蓮等[10]采用TLC-IR法檢測降糖中藥及保健品中攙入兩種雙胍類藥物。

3.4高效液相色譜法 高效液相色譜法(HPLC)是以液體為流動相，采用高壓輸液系統(tǒng)將具有不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩沖液等流動相泵入裝有固定相的色譜柱，供試品經(jīng)進樣閥注入，流動相將其帶入柱內(nèi)，各成分在色譜柱內(nèi)被分離后，依次進入檢測器，從而實現(xiàn)對試樣的分析，具有適用范圍廣、分離性能好、簡便、快速、高分辨能力、檢測成本低等特點，廣泛應(yīng)用于產(chǎn)品活性成分的定性和定量分析方面。中成藥品檢驗常用檢測器為紫外檢測器，而非法添加通用檢測器為二極管陣列檢測器(DAD)，該檢測器對于鑒定非法添加的化學藥物有較高準確度，并可進行定量測定?？仔l(wèi)東[11]采用HPLC法檢測止咳平喘類中藥中非法添加的醋酸波尼松和茶堿；盧奕等[12]采用HPLC法檢測中藥制劑中非法添加的抗真菌藥物；邢俊波[13]采用HPLC法同時測定補腎壯陽類中成藥中非法添加7種化學成分。李文霞等[14]通過對DAD光譜庫在中成藥非法添加化學成分檢測應(yīng)用的研究，得出應(yīng)用DAD光譜庫可大大縮短篩選時間，提高工作效率。寧素云等[15]采用HPLC 法同時檢測清熱解毒類中成藥中非法添加的9種化學藥品。

3.5質(zhì)譜分析法 質(zhì)譜法(MS)是使化合物形成離子和碎片離子，按質(zhì)荷比(m/z)的不同進行分離測定，是一種成分和結(jié)構(gòu)分析的方法。樣品經(jīng)過導(dǎo)入系統(tǒng)進入離子源，被電離成離子和碎片離子，由質(zhì)量分析器分離并按質(zhì)荷比大小依次到達檢測器，信號經(jīng)放大記錄得到質(zhì)譜。質(zhì)譜具有應(yīng)用范圍廣、靈敏度高、分析速度快等優(yōu)點，能夠測定分子量、鑒定化合物、推測未知化合物結(jié)構(gòu)，常與其他色譜聯(lián)用于多組分的定性和定量。聯(lián)用技術(shù)可獲得高分辨、高靈敏性及專屬性，且樣品用量少，分析速度快，是鑒別中成藥非法添加化學藥物最高效最有力的分析方法。GC/MS、HPLC/MS、UPLC/MS、 HPLC/MS/MS聯(lián)用技術(shù)能對非法添加的化學藥物進行結(jié)構(gòu)確證，能夠保證檢測結(jié)果的準確性。李楊杰等[16]采用HPLC/MS/MS測定了降壓類中成藥中非法添加氨氯地平和樂卡地平；張濤[17]采用LC/MS/MS分析測定了減肥保健品中非法添加酚酞。朱小紅等[18]采用GC/MS定性分析了保健食品及中成藥中非法添加的鎮(zhèn)靜催眠類藥物。陳星[19]采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用同時測定西洋參制劑中人參皂苷Rg1、Re、Rb1及抗疲勞類非法添加含量；魏秀麗等[20]采用UPLC-MS/MS 法測定中獸藥中非法添加物金剛烷胺；余麗等[21]結(jié)合DAD光譜及單級質(zhì)譜快速鑒定壯陽類中藥制劑中的非法添加物。

3.6離子遷移色譜 離子遷移色譜是以離子漂移時間的差別來進行離子分離定性的一種技術(shù)，與傳統(tǒng)的質(zhì)譜、色譜比較，離子色譜儀結(jié)構(gòu)簡單、靈敏度高、分析速度快，因此被廣泛應(yīng)用于藥物分析領(lǐng)域。吳越等[22]采用在線滲析-離子色譜法檢測中藥材中二氧化硫殘留量；李靈峰[23]利用高場非對稱波形離子遷移譜技術(shù)快速鑒別降糖中藥中的西藥成分。

3.7超高效液相色譜法 Waters公司推出了一種新的液相色譜技術(shù)，用1.7μm顆粒度的填料作為色譜柱，相比普通色譜柱可提高流動相流速、可獲得更高的柱效，縮短檢測時間，大大提高工作效率，但價格相對昂貴。張紅偉等[24]采用UPHLC-MS/MS法快速檢測中藥及保健品中添加的14種降糖類化學藥物[25]。樊磊磊等采用UPHLC-MS檢測中成藥中非法添加鹽酸克侖特羅。高秀蓉等[26]采用UPHLC-TOF/MS法對減肥中藥制劑中的鹽酸氯胺酮進行了定性與定量檢測。

3.8近紅外光譜 近紅外光譜(NIR)技術(shù)是20世紀90年代以來發(fā)展最快最引人注目的光譜分析技術(shù)。近紅外光譜是一種介于可見光和中紅外之間的電磁輻射波的吸收光譜，美國材料檢測協(xié)會將近紅外光譜區(qū)定義為780～2 526 nm的區(qū)域。近紅外光主要為有機分子的倍頻和合頻吸收，能夠獲得樣品分子結(jié)構(gòu)組成和物理狀態(tài)的豐富信息，測定時無需對樣品進行前處理，不需要破壞樣品，不使用任何化學試劑，收集信息量大，分析速度快，能在幾分鐘內(nèi)僅通過對被測樣品完成一次近紅外光譜的采集即可完成其多項性能指標的測定。一般情況只要添加的化學物質(zhì)具有近紅外吸收、添加濃度滿足近紅外光譜的檢出限要求，近紅外光譜就可以作為一種通用的快速篩查方法。王新材[27]采用近紅外光譜法測定非法添加的格列苯脲；周天祥[28]采用近紅外廣譜法對中成藥大蜜丸中非法添加西地那非進行了分析；田國賀等[29]采用NIR快速篩選降糖類中藥及保健食品中非法添加鹽酸二甲雙胍；韓吳琦[30]采用近紅外特征譜段相關(guān)系數(shù)法鑒別保健品中非法添加的枸櫞酸西地那非。

3.9拉曼光譜法 拉曼光譜是基于拉曼散射效應(yīng)的基礎(chǔ)上，對與入射光不同的散射光譜進行分析以得到分子振動及轉(zhuǎn)動方面的信息，用于結(jié)構(gòu)研究的方法。拉曼光譜儀引入激光作為光源，使光的單色性變好，強度也大幅變高，大大提高拉曼散射的強度。拉曼光譜技術(shù)具有快速、簡單、可重復(fù)，且對樣品無損的特點。樣品可以在不用打開包裝的情況下，直接通過光纖探頭對塑料瓶、鋁塑泡罩、膠囊殼中的固體、液體藥品進行成分分析。水對紅外輻射幾乎是完全不透明的，但水的拉曼散射很弱，這使得拉曼光譜特別適合研究水溶液體系，可彌補近紅外光譜技術(shù)的缺陷。但常規(guī)的拉曼散射信號弱，檢測靈敏度低，張雁等[31]通過表面增強拉曼光譜法，檢測微量添加物質(zhì)的研究表明表面增強拉曼光譜可使拉曼散射強度增加104～106 倍，諧振時高達1 014～1 015倍，可實現(xiàn)理論上的單分子檢測。

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30 韓吳琦，黃永麗，郭興輝.近紅外特征譜段相關(guān)系數(shù)法鑒別保健品中非法添加枸櫞酸西地那非的研究[J].執(zhí)業(yè)藥師，2014，11(2-3)：4-6

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2014-03-25

R969.3

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1006-5687(2014)04-0052-04