當(dāng)歸注射液辨治對肺纖維化患者肺組織影響的臨床研究

劉新年

(湖北省中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 中山 430033)

肺纖維化是多種肺部疾病的最終結(jié)局，其致病機(jī)理尚不明確，在治療上很棘手，目前有很多研究報道[1]稱中成藥對于肺纖維化有較好的療效，本研究就是通過當(dāng)歸注射液辨治對肺纖維化患者肺組織的影響情況來探討其在臨床上的效果，以期提高臨床治療水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2010年2月至2012年1月90例肺纖維化患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。對照組45例，男31例，女14例，年齡41～63歲，平均年齡(55.8±4.7)歲；病程最短1年，最長13年，平均病程(3.3±2.1)年；慢性阻塞性肺病18例，支氣管擴(kuò)張13例，肺炎7例，慢性呼吸衰竭3例，其他4例；合并癥冠心病4例，糖尿病3例，支氣管哮喘6例。觀察組45例，男30例，女15例，年齡43～61歲，平均年齡(54.9±4.4)歲；病程最短1.4年，最長14年，平均病程(3.6±2.2)年；慢性阻塞性肺病17例，支氣管擴(kuò)張15例，肺炎6例，慢性呼吸衰竭4例，其他3例；合并癥冠心病4例，糖尿病3例，支氣管哮喘6例。2組一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。肺纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《內(nèi)科學(xué)》七版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，均有不同程度的呼吸困難、干咳、乏力等癥狀，X線表現(xiàn)為肺組織紋理增粗，正常肺組織結(jié)構(gòu)改變。

1.2 方法

對照組給予常規(guī)西藥治療，如采用強尼松等糖皮質(zhì)激素靜脈滴注，運用氨溴素等抗氧化劑，用單克隆抗體、IT_受體拮抗劑等抗纖維化藥物。根據(jù)患者病情選擇免疫調(diào)節(jié)劑等其他方法。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸注射液辨證治療。用10%的當(dāng)歸注射液20 ml配5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注。另根據(jù)患者的病情辨證治療，如氣虛則加用黃芪生脈飲等補氣治療，或者用黃芪30 g、當(dāng)歸15 g、茯苓10 g、枸杞20 g、白術(shù)20 g、陳皮10 g等中藥煎湯口服；對于腎陰虧虛、頭昏耳鳴、腰膝酸軟、骨蒸潮熱等加用六味地黃丸口服。

1.3 觀察指標(biāo)和療程標(biāo)準(zhǔn)

對所有患者進(jìn)行電鏡檢查，行HE染色、Masson 3色染色和Fn免疫組化后將肺組織用生理鹽水研碎后測勻漿MDA、Hyp，參考相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)[3]確定肺泡炎(0～Ⅲ級)和肺纖維化(0～Ⅲ級)程度進(jìn)行形態(tài)學(xué)定量，切片采用德國生產(chǎn)的IBAS圖像分析儀顯微鏡上在HE×100下每組測定4～6個切片共15個視野，肺間隔寬度和單位肺間質(zhì)所占面積，以量化間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤和纖維增生程度。觀察在治療后的第2、7、15、30天以上指標(biāo)的變化情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，將調(diào)查統(tǒng)計內(nèi)容作為變量，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗進(jìn)行單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后顯微鏡下觀察分析

2組治療后總的變化規(guī)律為第2天出現(xiàn)肺泡間隔增寬、炎癥細(xì)胞增多、肺泡腔顳分泌物等急性炎癥改變，而第7天更加明顯，成纖維細(xì)胞增殖改變，第15天肺泡開始逐步減輕，炎性細(xì)胞減少，肺間質(zhì)細(xì)胞和膠原纖維增多，間隔仍較寬，第30天則肺泡炎基本消失，存留間質(zhì)纖維化。而有區(qū)別的是對照組的肺泡和纖維化出現(xiàn)早且重，計分高并不易下降，而觀察組則炎癥和纖維化輕，計分低于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明當(dāng)歸有明顯的抗炎和抗纖維化作用。

2.2 2組Fn免疫組織化學(xué)染色情況分析

第2天可見，在肺組織小血管、支氣管黏膜腺下網(wǎng)狀環(huán)繞的棕黃色物質(zhì)即Fn，區(qū)別的是對照組明顯增多，且可見有肺間質(zhì)網(wǎng)狀、顆粒狀Fn部分肺泡腔內(nèi)可見有顆粒狀Fn，而觀察組置入明顯減少，15 d后僅可在小血管、小支氣管黏膜下層可見且量少。2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

2.3 2組超微結(jié)構(gòu)變化情況分析

在電鏡下可見，對照組7 d時肺泡Ⅱ型細(xì)胞微絨破壞、變稀少甚至消失，內(nèi)板層小體增多增大，空泡樣變化，且多數(shù)分泌到肺泡腔內(nèi)，線粒體腫脹、嵴斷裂，肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)炎性細(xì)胞多，內(nèi)含有大量的溶酶體和吞噬顆粒，7 d后可見有肺間質(zhì)內(nèi)束狀膠原纖維，30 d可見縱橫交錯的膠原纖維束；觀察組7 d后肺泡Ⅱ型細(xì)胞呈空泡樣變，微絨毛較豐富，30 d內(nèi)膠原纖維含量低，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

2.4 2組圖像分析儀和相關(guān)指標(biāo)分析

表1～4顯示，2組在肺間隔寬度、單位面積上肺間質(zhì)所占百分比、血MDA和肺勻漿MDA、血Hyp和肺勻漿Hyp比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

表1 2組肺間隔寬度分析

表2 2組單位面積肺間質(zhì)所占百分比分析

表3 2組血MDA和肺勻漿MDA變化比較

表4 2組血Hyp和肺勻漿Hyp變化比較

3 討論

肺纖維化在病理上是屬于炎癥細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞在肺泡和間質(zhì)的聚集和持續(xù)存在，造成損傷和不適當(dāng)?shù)男迯?fù)過程，最終表現(xiàn)為間質(zhì)細(xì)胞的增生和細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積。相關(guān)報道[4]顯示，典型的過程是一個急性、慢性肺泡炎和肺纖維化，目前關(guān)于其學(xué)說有氧自由基學(xué)說、免疫損傷學(xué)說等。關(guān)于在治療上的目的目前仍以消除和抑制炎癥為主[5]。

在本次研究中，采用糖皮質(zhì)激素等治療，但是我們結(jié)合相關(guān)的報道[6]可看到，激素治療肺纖維化的早期療效確切，但其中晚期療效不佳，且長期應(yīng)用副作用大。雖然還有細(xì)胞因子拮抗劑、體外應(yīng)用針對細(xì)胞下的Fn抗體等，但其在臨床上患者的依從性差、副作用大。本次研究僅從肺組織的變化情況研究，對其副作用等安全性未予研究，這是本次研究的缺陷。

隨著中成藥制劑的逐漸應(yīng)用，國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為臨床上的活血化瘀中藥對于肺纖維化有一定的改善效果，如當(dāng)歸、川芎、丹參等。而現(xiàn)代藥理學(xué)表明，當(dāng)歸等藥物具有抗血小板聚集、促進(jìn)血漿纖維蛋白溶解、增加血流量、改善微循環(huán)的作用。且其有效成分阿魏酸具有明顯的抗脂質(zhì)過氧化作用，同時對于多種炎癥引起的急性毛細(xì)血管通透性增高、組織水腫和慢性炎癥損傷均有一定的抑制效果；且在抑制炎癥后期有促進(jìn)肉芽組織增生的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)還表明，當(dāng)歸注射液具有調(diào)節(jié)免疫的功能，能從病理形態(tài)上減輕BLM誘導(dǎo)的肺纖維化[7]。從中醫(yī)角度分析，當(dāng)歸味甘、辛、苦、性溫，歸經(jīng)屬于肝、心、脾，具有補血、活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤燥滑腸的作用。從本次研究結(jié)果看，當(dāng)歸注射液不僅緩解肺纖維化的臨床癥狀，且從根本上改善肺組織的病變情況。從顯微鏡下觀察表現(xiàn)，F(xiàn)n免疫組織化學(xué)染色、超微結(jié)構(gòu)等方面均看出當(dāng)歸注射液對于改善肺組織的病變情況有顯著效果。郭廣松[8]等報道也稱采用7.2%的當(dāng)歸注射液1 ml/g灌胃，每日1次，與激素組、空白組等比較發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸可抑制血栓素B2和血小板活化、轉(zhuǎn)換生長因子等，可達(dá)到抗肺間質(zhì)纖維化的作用，同時對于改善肺間質(zhì)纖維化形成中的高凝狀態(tài)而改善肺內(nèi)微循環(huán)，避免了激素中血液黏度增高的作用。而劉衛(wèi)敏[9]報道也稱用濃當(dāng)歸注射液對于延緩肺纖維化的進(jìn)展有良好的效果。這與本次研究結(jié)果和以上報道是一致的。

需要說明的是，盡管當(dāng)歸注射液對于肺纖維化的肺組織有良好效果，但是注意飲食、供給多種維生素、優(yōu)質(zhì)蛋白及碳水化合物，禁忌煙酒、喝酒和過咸的食物，鼓勵患者多喝水等基礎(chǔ)治療仍是至關(guān)重要的，因為這些均可改善患者的癥狀，防止食物反流，促進(jìn)消化，防止誤吸等支氣管反應(yīng)[10]。

[1] 劉衛(wèi)敏,徐啟勇,林宇輝,等.濃當(dāng)歸注射液對肺纖維化發(fā)生發(fā)展過程的影響[J].武漢大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2011,22(4):325-327.

[2] 沈立飛.當(dāng)歸注射液對急性肺栓塞后大鼠P-、E-選擇素及抗心磷脂抗體的作用[D].溫州醫(yī)學(xué)院,2010,5(13):285-287.

[3] 葉旭軍,王樺,袁勝,等.當(dāng)歸注射液及前列腺素E2對結(jié)締組織生長因子在大鼠肺纖維化模型中表達(dá)作用的比較研究[J].微循環(huán)學(xué)雜志,2010,15(4):40-42.

[4] 鐘亞華,韓光,周云峰,等.當(dāng)歸抗放射性肺纖維化的實驗研究[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2010，41(2):105-109.

[5] 柴文戍,于鏡泊,李永春,等.當(dāng)歸對肺纖維化大鼠肺形態(tài)學(xué)及膠原的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,7(8):531-533.

[6] 葉燕青,徐啟勇,楊亦斌,等.當(dāng)歸注射液對大鼠肺纖維化膠原蛋白含量的影響[J].醫(yī)學(xué)新知雜志,2010,14(4):235-236.

[7] 雷豐豐,李惠菊,萬毅新,等.中醫(yī)藥治療肺纖維化及實驗研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,12(10):1117-1120.

[8] 郭廣松,汪虹.當(dāng)歸對大鼠肺纖維化間質(zhì)成纖維細(xì)胞的干預(yù)作用[J].武漢大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2010,28(5):560-563(插頁1).

[9] 劉衛(wèi)敏,徐啟勇,林宇輝,等.濃當(dāng)歸注射液對博萊霉素致鼠肺纖維化治療作用的研究[J].醫(yī)學(xué)新知雜志,2011,11(1):20-22.

[10] 樊任珠,汪悅,桑鋒,等.肺痹與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺纖維化的中醫(yī)治療[J].吉林中醫(yī)藥,2011,31(6):529-531.