妊娠期急性腎損傷的研究進展

卜彥屏，吳甫民

妊娠期急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是威脅母親和胎兒健康的一種常見病，其可增加孕婦住院時間、費用及死亡風險。與妊娠相關(guān)的AKI發(fā)生率、病因、死亡率及腎臟替代治療的使用在發(fā)達國家和發(fā)展中國家有很大不同，不同國家的地理和經(jīng)濟狀況影響著其發(fā)病和預后。妊娠引起的AKI在發(fā)達國家較為罕見，可能的原因包括安全且合法的流產(chǎn)、抗生素的合理應用及產(chǎn)前檢查的進步；但其一但發(fā)生仍與高死亡率相關(guān)。在發(fā)展中國家，AKI是影響孕婦和胎兒健康的嚴重頻發(fā)并發(fā)癥，其發(fā)生率為4.0%～36.0%，孕婦死亡率為7.0%～30.0%[1-2]。一些妊娠相關(guān)疾病可以導致AKI，包括嚴重子癇前期(severe preeclampsia)、 溶血、肝酶升高和血小板減少綜合征(hemolysis,elevated liver enzymes and low patelets syndrome,HELLP綜合征)、妊娠期急性脂肪肝(acutefatty liver of pregnancy,AFLP)、溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)。本文對導致妊娠期AKI發(fā)生的病因進行綜述，并總結(jié)其臨床表現(xiàn)及發(fā)生時間，以期為臨床做出正確地診斷并給予有效地治療提供參考依據(jù)，從而提高孕婦和胎兒的生存率。

1 妊娠期AKI定義

AKI定義為48 h內(nèi)血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或7 d內(nèi)血清肌酐水平升高至已知基線1.5倍以上致腎功能突然喪失[3]。妊娠期AKI可根據(jù)RIFLE〔危險(Risk)，損傷(Injury)，衰竭(Failure)，丟失(Loss)，終末期腎臟病(End-stage renal disease，ESRD)〕分級標準進行分級(見表1)。該標準根據(jù)血清肌酐水平/腎小球濾過率(GFR)及尿量的變化將患者分為3種程度的腎損傷，即Risk，Injury，F(xiàn)ailure；再將患者的預后分成2種情況，即Loss 和ESRD；并賦予AKI隨著時間而動態(tài)變化的觀念[4]。

表1 急性腎損傷 RIFLE標準分級

注：GFR=腎小球濾過率，Risk=危險，Injury=損傷，F(xiàn)ailure=衰竭，Loss=丟失，ESRD=終末期腎臟病

2 妊娠期生理變化

為適應逐漸生長的胎兒及增大的子宮，孕婦的大部分器官會經(jīng)歷一定的變化過程，如妊娠早期開始系統(tǒng)性血管擴張、腎血流量增加、GFR較妊娠前增加約50%等。這種生理性改變在妊娠后1個月出現(xiàn)，并且一直持續(xù)到產(chǎn)后3個月才回到基線水平，且這種改變可使微量清蛋白尿排泄增加，出現(xiàn)短暫的蛋白尿[5]。

3 妊娠期AKI病因

妊娠期AKI的病因在不同的國家和地區(qū)有很大不同。在世界范圍內(nèi)，與妊娠期高血壓相關(guān)的并發(fā)癥如子癇前期或子癇、HELLP綜合征為妊娠期AKI發(fā)生的主要原因，占40.0%～75.2%；而在發(fā)展中國家如印度，妊娠期AKI發(fā)生的主要原因為發(fā)生在第一孕期的敗血癥性流產(chǎn)。血栓性微血管病變是另外一個具有特異性和破壞性的妊娠期AKI原因[6]。

3.1 腎前性氮質(zhì)血癥 發(fā)生腎前性氮質(zhì)血癥的常見原因為妊娠早期劇烈嘔吐、腹瀉、使用利尿劑、創(chuàng)傷出血、雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死等導致有效血容量減少引起的腎灌注下降。另外，各種原因的心力衰竭、膿毒癥或非甾體抗炎藥(non-steriodal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)的使用均可導致腎灌注下降。

3.2 雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死 雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死是一種少見且嚴重的急性腎小管壞死病變，常因為胎盤剝離和敗血癥性流產(chǎn)引起。此外，引起彌漫性血管內(nèi)凝血(dissemimated intravascular coagulation,DIC)的疾病如前置胎盤，子宮內(nèi)胎兒死亡時間延長或羊水栓塞也有可能引起雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死。患者可出現(xiàn)少尿或無尿、肉眼血尿、腰痛和低血壓。胎盤剝離導致雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死主要發(fā)生在妊娠第3期晚期，可通過超聲或CT掃描診斷。急性腎小管壞死的治療除了適當補液之外，如果是在妊娠晚期則要考慮適時分娩。針對雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死除了必要時行腎臟替代治療外并沒有其他特別的治療方式，許多患者需要依賴透析治療，有20.0%～40.0%的患者部分腎功能恢復，肌酐清除率穩(wěn)定在15～ 50 ml/min[7]。

3.3 感染 尿路感染在妊娠期常見，但很少引起AKI，除非合并敗血癥和低血壓。孕婦出現(xiàn)無癥狀菌尿的發(fā)生率為2.0%～10.0%，如果未治療則會較一般人更容易進展為膀胱炎或急性腎盂腎炎，因此面對這種癥狀需要盡早診斷及使用抗生素治療(在應用抗生素治療尿路感染時須注意避免使用致畸性藥物)。妊娠早期較常見的感染是感染性流產(chǎn)，是指流產(chǎn)后并發(fā)子宮及周圍組織感染，大多是因為不規(guī)范流產(chǎn)過程中消毒不完全所致，表現(xiàn)為敗血癥性休克和/或DIC，此在發(fā)展中國家發(fā)生率較高。感染性流產(chǎn)易引起腎臟容量減少、急性腎小管壞死、雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死，從而導致急性腎衰竭。臨床上會出現(xiàn)肉眼血尿、腰痛、少尿或無尿，無尿的時間可能持續(xù)3周以上，需要行腎臟替代治療。對妊娠期感染的治療包括支持治療(如靜脈補液)和適當?shù)目股刂委煟绻麤]有盡早發(fā)現(xiàn)并給予治療，孕婦很快便會進展為休克狀態(tài)[8-10]。

3.4 腎性腎損傷 導致腎性腎損傷的腎性因素包括：由急性腎盂腎炎、敗血癥、藥物導致的急性間質(zhì)性腎炎；妊娠前已存在的腎小球腎炎；由產(chǎn)科因素(如子癇前期和HELLP綜合征、AFLP、胎盤剝離、出血、藥物、敗血性休克、血紅蛋白尿、羊水栓塞、子宮內(nèi)胎兒死亡時間延長、血栓性微血管病變)引起的急性腎小管壞死。腎后性因素(如腎臟結(jié)石等)不常見。

3.4.1 血栓性微血管病變相關(guān)AKI 發(fā)生在妊娠晚期的AKI與血栓性微血管病變有關(guān)，是一個重要和具有不同診斷的癥候群綜合征，包括子癇前期和HELLP綜合征、TTP、HUS、AFLP、系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)抗磷脂抗體綜合征及DIC。由于上述疾病有相似的臨床癥狀，從血液檢驗及病理特征上區(qū)分難度較高，所以最主要的診斷依據(jù)是疾病的病史(如蛋白尿、高血壓)和發(fā)生時間。區(qū)分子癇前期和TTP/HUS對AKI的治療和預后是很重要的。

子癇前期的特征為妊娠20周后(妊娠晚期)發(fā)生，包括新出現(xiàn)高血壓≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)及蛋白尿(24 h尿蛋白≥300 mg)。使子癇前期發(fā)生機會增加的危險因素有慢性高血壓(妊娠前或妊娠20周前血壓≥140/90 mm Hg，或妊娠20周后血壓≥140/90 mm Hg但持續(xù)到產(chǎn)后12周不恢復)，糖尿病腎臟病變、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肥胖、高齡妊娠及凝血狀態(tài)異常等。子癇前期不常發(fā)生AKI，然而當出現(xiàn)嚴重子癇前期時妊娠期婦女發(fā)生AKI的可能性將提高。子癇前期導致AKI 的機制仍不清楚，目前認為子癇前期的發(fā)生與子宮缺氧和低灌注狀態(tài)有關(guān)，引起全身性內(nèi)皮細胞異常、全身性血管收縮及心搏出量降低。此外，子癇前期相關(guān)并發(fā)癥如胎盤剝離、DIC和出血也會對腎臟造成傷害。病理可見腎小球內(nèi)皮細胞異常增生，終止妊娠是有效和推薦的治療方法。嚴重子癇前期較TTP/HUS更常見，臨床特征為血壓更高(血壓≥160/110 mm Hg)，嚴重蛋白尿(24 h尿蛋白≥2 g)，偶有非常嚴重的水腫，腎衰竭不常見(除有顯著的血流動力學變化或明顯的DIC)；嚴重的子癇前期需要立即分娩；腎臟及腎外的異常表現(xiàn)通常會在產(chǎn)后2～3 d同時消失，腎功能完全恢復通常在產(chǎn)后8周內(nèi)，但仍可能存在微量

表2 子癇前期和HELLP綜合征、TTP、HUS的臨床特征比較

注：HELLP綜合征=溶血、肝酶升高和血小板減少綜合征，TTP=血栓性血小板減少性紫癜,HUS=溶血尿毒綜合征

清蛋白尿。有些產(chǎn)前沒有高血壓和蛋白尿，但在產(chǎn)后發(fā)生高血壓和蛋白尿的子癇前期患者與妊娠相關(guān)的HUS區(qū)別困難，這些患者如果在產(chǎn)后第2 天或第3 天內(nèi)恢復表明是子癇前期，而出現(xiàn)栓塞、溶血性貧血、腎衰竭和局灶神經(jīng)學異常的進展則表明是妊娠相關(guān)的不典型HUS。目前尚未出現(xiàn)有效方式可以預防子癇前期[6,11-12]。TTP、HUS兩者共同的特征包括血小板數(shù)量下降及溶血，不同的是TTP會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的異常而HUS是以腎衰竭為主。TTP的發(fā)生與血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)在體內(nèi)缺乏(可為遺傳性或獲得性)或活性下降有關(guān)，血管性血友病因子(vWF)是內(nèi)皮細胞受損后血小板性血栓形成的關(guān)鍵因子,ADAMTS13異常直接影響vWF的分子大小,調(diào)節(jié)血栓形成；而不典型HUS的發(fā)生與妊娠狀態(tài)時補體旁路異常激活有關(guān)[11-12]。TTP常發(fā)生在第2、3孕期，而與妊娠相關(guān)的HUS更多的發(fā)生于接近足月或產(chǎn)后。診斷TTP或HUS對于臨床處理很重要，因為對于這類疾病的治療只有給予血漿置換才有效，盡早分娩并不能改變這類疾病的病程。在妊娠期發(fā)生TTP、HUS的最危險時期是妊娠后期和產(chǎn)后，這段時期也是妊娠期發(fā)生栓塞性事件和其他妊娠相關(guān)綜合征如子癇前期、子癇、溶血、肝酶升高、血小板低下的最危險時期。這些綜合征會引起血小板減少、微血管病性溶血、神經(jīng)癥狀和腎功能不全，且很難與TTP、HUS區(qū)分。子癇前期、高凝狀態(tài)、發(fā)生在妊娠晚期和產(chǎn)后以及妊娠晚期ADAMTS13水平進行性下降都有可能增加TTP、HUS發(fā)生的風險[12-13]。

HELLP綜合征的特征為出現(xiàn)溶血性貧血，肝功能異常及血小板減少，通常被認為是一種最嚴重的子癇前期的表現(xiàn)，孕婦可能會并發(fā)子癇、胎盤剝離、AKI、DIC、肺積水及肝出血甚至破裂。終止妊娠是治療子癇前期和HELLP綜合征的重要手段，產(chǎn)后1周內(nèi)癥狀通常會消失，實驗室檢查指標恢復正常，因此不需特別的治療[14-15]。

3.4.2 AFLP 急性脂肪肝是妊娠期少見的并發(fā)癥，發(fā)生在第3孕期，常合并子癇前期，其臨床表現(xiàn)嚴重，易引起AKI、低血糖、低纖維蛋白原血癥、肝功能異常和部分凝血酶原時間(partial thromboplastin time,PTT)延長。其診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學資料，不必進行肝活檢。主要治療方法是支持性療法、糾正凝血異常及盡早分娩。其產(chǎn)生的肝腎損傷在分娩后都會恢復，然而在下次妊娠時仍有機會復發(fā)[14]。

3.5 尿路梗阻性病變 因為雙側(cè)輸尿管阻塞導致的AKI是臨床罕見的并發(fā)癥。在妊娠期，雖然由于激素(雌激素和黃體酮)水平和解剖的改變所致的輕度集合系統(tǒng)擴張通常不會有腎功能的異常，但如果臨床上出現(xiàn)明顯的水腫、腹痛及血清肌酐水平升高仍可懷疑是因腎外或腎內(nèi)(腎結(jié)石等)原因阻塞導致的AKI，并可用腎臟超聲診斷。

4 鑒別診斷

在妊娠晚期，血栓性微血管病變貧血及血小板低下導致的AKI是很重要的鑒別診斷，主要可分為嚴重的子癇前期(通常與HELLP綜合征相關(guān))和TTP、HUS，可從病史及發(fā)生的時間對兩者進行鑒別。蛋白尿合并高血壓比較傾向于子癇前期，子癇前期發(fā)生在第3孕期的后期，包括生產(chǎn)過程，只有少數(shù)病例發(fā)生在產(chǎn)后，其不會發(fā)生在妊娠20周之前。TTP、HUS可能發(fā)生于產(chǎn)前，但大部分患者是在產(chǎn)后被診斷的；子癇前期和HELLP綜合征較TTP、HUS常見，通常產(chǎn)前有高血壓和蛋白尿的癥狀，HELLP綜合征產(chǎn)后通常都會恢復；反之，TTP、HUS有持續(xù)性的腎臟損害和高血壓，有些患者還需要長期的腎臟替代治療。如果肝酶升高可強烈懷疑HELLP綜合征，而孕婦有低血糖、肝功能異常、低纖維蛋白原血癥和PTT延長則需懷疑AFLP。AFLP一般不會有溶血性貧血及血小板低下，表現(xiàn)為肝衰竭、嚴重黃疸和血氨升高[16-17]。3種疾病的鑒別見表2。

5 妊娠前已經(jīng)存在的腎臟疾病

妊娠期間的AKI可能與孕婦本身的腎臟疾病有關(guān)，而與妊娠無關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎在育齡婦女中發(fā)生率較高，其他如慢性腎臟病、高血壓也都在育齡婦女中發(fā)生。應認識到妊娠可能對這些疾病造成的影響，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎復發(fā)或活動、高血壓及蛋白尿加重、腎功能惡化，導致早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒、胎兒流產(chǎn)增加等。由于產(chǎn)科和新生兒學的巨大進展，近幾年有腎功能損傷的孕婦及其胎兒的結(jié)局有了較大的改善。然而，在妊娠前已存在腎功能不全的孕婦，其流產(chǎn)的風險仍高于有其他疾病而非腎臟病的對照組婦女。孕婦流產(chǎn)的最主要預測因素包括GFR下降的程度和高血壓，此外還有蛋白尿的嚴重程度、孕婦年齡及已存在的基礎(chǔ)病(如糖尿病、活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎)。當婦女血清肌酐水平<1.4 mg/dl且血壓正常時，妊娠可能不會促進腎功能不全的進展。當血清肌酐水平 >1.4 mg/dl時，腎功能下降和流產(chǎn)的危險增加；婦女血清肌酐水平>3 mg/dl或更高時，不建議妊娠，其原因是發(fā)生嚴重的胎兒和孕婦并發(fā)癥事件的風險會增加[16-17]。發(fā)生活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、抗磷脂抗體綜合征和動脈栓塞事件的患者不建議妊娠。系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎患者在妊娠前應該有連續(xù)6個月的腎功能穩(wěn)定期，且使血清肌酐水平<1.4 mg/dl，完全緩解后，須將致畸的抗高血壓和免疫抑制藥物改為妊娠期安全制劑[17-20]。

6 妊娠期的管理和治療

妊娠前已經(jīng)存在高血壓、慢性腎臟病的患者在考慮妊娠前應該進行妊娠前咨詢和風險評估，妊娠期應該由產(chǎn)科、腎臟科、風濕科等多學科進行管理。充分理解妊娠期生理變化及早期識別妊娠前已經(jīng)存在的腎臟病變會對可能發(fā)生在妊娠期的AKI起到一定的防治作用。妊娠期AKI主要應針對基本的病因治療，如對妊娠早期由于出血和脫水引起容量減少的腎前性氮質(zhì)血癥要以補液為主；孕晚期某些特殊情況下需要立即分娩；對于急性腎皮質(zhì)壞死無特殊有效的方法，大部分有皮質(zhì)壞死的患者需要透析治療，而且可能需要永久透析。以上情況下嚴重的腎衰竭患者可能需要透析治療，無論是血液透析或腹膜透析均安全可行。與非妊娠患者相似，TTP、HUS患者可考慮用血漿置換術(shù)；尿路感染時應對母親和胎兒予適當?shù)目股刂委?，且應根?jù)GFR調(diào)整抗生素用量；梗阻性腎病可以采用保守治療或外科治療[21-22]。

7 總結(jié)

綜上所述，在導致妊娠期AKI發(fā)生的病因中，其中有與一般人群相同的原因，也有與妊娠本身相關(guān)的并發(fā)癥如子癇前期HELLP綜合征、血栓性微血管病變、AFLP、腎皮質(zhì)壞死等。導致妊娠期AKI發(fā)生的大部分原因是可預防的。一般來說，充分認識妊娠期AKI的病因，提供良好的妊娠期保健和早期發(fā)現(xiàn)疾病，可以減少腎前性因素及子癇前期所造成的AKI。然而，即使提供最佳的妊娠期護理，仍有少數(shù)AKI患者會在妊娠期發(fā)生TTP、HUS、HELLP綜合征、AFLP等,對此需要進行積極的診斷和及時有效的治療。

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