COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子測(cè)定的意義

王 虹,張少卿

COPD患病人數(shù)多、病死率高、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，到2020年，其死亡率將上升至所有疾病的第3位[1]。當(dāng)COPD患者因感染等誘因急性發(fā)作時(shí)，可產(chǎn)生心肺功能失代償，出現(xiàn)呼吸衰竭[2-3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最有力的促血管生成因子,并可調(diào)節(jié)血管滲透性，近年研究發(fā)現(xiàn)VEGF不僅有上述功能，還能調(diào)節(jié)肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，并在慢性炎癥性氣道疾病中的氣道重塑中起作用，從而參與COPD的病理生理過(guò)程[4]。本研究旨在觀察血清VEGF在COPD急性加重期(AECOPD)并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后判定中的作用,以期為降低COPD病死率提供臨床途徑和線索。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年12月—2013年12月在廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科及ICU住院的AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者69例為研究對(duì)象，均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制訂的COPD診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合AECOPD 診斷標(biāo)準(zhǔn):短期內(nèi)有咳嗽加重、呼吸困難加重、膿性痰三項(xiàng)表現(xiàn)中的兩項(xiàng)及以上的COPD患者；動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果符合以下標(biāo)準(zhǔn):在海平面、靜息狀態(tài)、吸氧或吸空氣時(shí)，動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)伴或不伴動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)<60 mm Hg；均有吸煙和被動(dòng)吸煙史(5年以上)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)左心衰竭等原發(fā)心臟因素導(dǎo)致低氧的疾?。?2)合并惡性腫瘤及自身免疫性疾病。

1.2 方法 采用前瞻性研究方法，患者入組時(shí)間是因AECOPD 住院的入院時(shí)間，結(jié)局事件為死亡，觀察截止時(shí)間是患者出院。在患者入院后24 h內(nèi)收集患者一般情況，包括患者年齡、身高、體質(zhì)量、有無(wú)其他慢性病、吸煙情況及病史資料。所有患者入院即予經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素、氧療、祛痰劑，支氣管擴(kuò)張劑及無(wú)創(chuàng)通氣，必要時(shí)行有創(chuàng)機(jī)械通氣及入住ICU 病房治療。

1.3 標(biāo)本收集 患者收入住院后，首先抽取2 ml 動(dòng)脈血測(cè)定動(dòng)脈血?dú)?。并于入?4 h內(nèi)清晨臥位抽取靜脈血5 ml,-70 ℃凍存待測(cè)。

1.4 指標(biāo)檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清VEGF水平，操作嚴(yán)格按試劑盒(RD,美國(guó))說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，在酶標(biāo)儀上讀數(shù)。血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用乳膠免疫比濁法(SEKISUI，日本)測(cè)定。血漿纖維蛋白原(FIB)采用凝固法測(cè)定。血?dú)夥治霾捎秒姌O法(Nova Stat Profile M,美國(guó))測(cè)定。外周血中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)(N)由廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定。測(cè)量患者身高、體質(zhì)量,計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.5 分組 根據(jù)患者隨訪期內(nèi)是否死亡將患者分為兩組：死亡組及存活組。

2 結(jié)果

2.1 2組患者入院時(shí)一般情況比較 69例患者中死亡17例，病死率為24.6%。存活組和死亡組性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。死亡組患者年齡、COPD病程、吸煙指數(shù)均高于存活組，BMI低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 2組檢測(cè)指標(biāo)比較 死亡組VEGF、pH值、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)均低于存活組，hs-CRP、N、PaCO2均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組FIB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

表1 2組患者入院時(shí)一般情況比較

Table1 Comparison of baseline characteristics between two groups of patients

組別例數(shù)女/男年齡(歲)BMI(kg/m2)COPD病程(年)吸煙指數(shù)(年包)存活組529/4370.9±8.122.6±2.223.0±12.326.5±15.9死亡組172/1578.9±5.421.2±2.730.3±10.437.1±10.5t(χ2)值0.026*-4.6342.089-2.206-3.132P值0.590 0.0000.041 0.031 0.003

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，COPD=慢性阻塞性肺疾?。?為χ2值

表2 2組檢測(cè)指標(biāo)比較

注：VEGF=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，F(xiàn)IB=纖維蛋白原，N=中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)，PaCO2=二氧化碳分壓，PaO2/FiO2=氧合指數(shù)

2.3 影響AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后的多因素分析 以預(yù)后為因變量，以患者的性別(男=1，女=0)、年齡、BMI、COPD病程、吸煙指數(shù)及血清VEGF、hs-CRP、N、PaCO2、PaO2/FiO2(均為實(shí)測(cè)值)為自變量，納入Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，入院血清VEGF、hs-CRP、PaCO2進(jìn)入回歸方程(見(jiàn)表3)。

表3 AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors for prognosis of patients with AECOPD complicated with respiratory failure

變量βSEWaldχ2值P值OR95%CIVEGF-0.0350.0136.8600.0090.966(0.941,0.991)hs-CRP0.1240.0515.8880.0151.132(1.024,1.251)PaCO20.2090.0954.8860.0271.233(1.024,1.485)

2.4 AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者血清VEGF與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性 血清VEGF與BMI(r=0.351,P=0.003，見(jiàn)圖1)、動(dòng)脈血pH值(r=0.305,P=0.011，見(jiàn)圖2)呈正相關(guān)，與COPD病程(r=-0.254,P=0.036，見(jiàn)圖3)、PaCO2(r=-0.574,P=0.000)呈負(fù)相關(guān)(見(jiàn)圖4)；與吸煙指數(shù)(r=-0.090,P=0.464)、hs-CRP(r=-0.121,P=0.321)、FIB(r=-0.128,P=0.294)、N(r=0.044,P=0.718)無(wú)直線相關(guān)關(guān)系。

3 討論

COPD是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害公共健康的常見(jiàn)病與多發(fā)病，常并發(fā)呼吸衰竭。盡管目前已有包括機(jī)械通氣等多種治療手段，但其死亡率仍較高[6-8]。因此，積極尋找相關(guān)危險(xiǎn)因素，客觀、快速、準(zhǔn)確地評(píng)估預(yù)后，對(duì)降低COPD并發(fā)呼吸衰竭的死亡率有重要臨床意義。

圖1 血VEGF與BMI的相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖2 血VEGF與pH值的相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖3 血VEGF與COPD病程的相關(guān)性散點(diǎn)圖

Figure3 Scatter diagram of correlation between serum VEGF level and course of COPD

圖4 血VEGF與PaCO2的相關(guān)性散點(diǎn)圖

本研究單因素分析結(jié)果表明，AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者年齡、BMI、COPD病程、吸煙指數(shù)、血清VEGF、hs-CRP、N、動(dòng)脈血pH值、PaCO2、PaO2/FiO2在死亡組與存活組均有差異。而多因素分析在排除年齡、BMI、COPD病程、吸煙指數(shù)等指標(biāo)的影響后，最終得出血清VEGF、hs-CRP、PaCO2為影響AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者住院期間短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

系統(tǒng)性炎癥是COPD的主要特征之一[9]。在眾多的系統(tǒng)性炎性因子中，CRP的重要性被眾多學(xué)者所關(guān)注。在多個(gè)研究中，血CRP水平已被發(fā)現(xiàn)與COPD 疾病的嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)能力、對(duì)治療的反應(yīng)和病死率相關(guān)[10-11]。有研究表明COPD患者CRP水平高于健康對(duì)照者[12-13]。Thomsen等[14]認(rèn)為hs-CRP水平升高增加COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)；Liu等[15]觀察發(fā)現(xiàn)CRP是穩(wěn)定期COPD病死率的預(yù)測(cè)因素之一；Moberg等[16]進(jìn)行了為期45個(gè)月的觀察，也發(fā)現(xiàn)CRP是穩(wěn)定期重度至極重度COPD患者病死率的預(yù)測(cè)因素。國(guó)內(nèi)聶姍等[17]也發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平升高預(yù)示AECOPD的風(fēng)險(xiǎn)增大。本研究的結(jié)果與上述研究結(jié)果相似，認(rèn)為血清hs-CRP水平升高增加AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)，且為預(yù)測(cè)AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

VEGF最初被定義為血管通透性因子，后發(fā)現(xiàn)其在血管生成、血管重塑、傷口愈合和組織細(xì)胞保護(hù)等多方面起關(guān)鍵作用。VEGF在血管豐富的器官和組織廣泛表達(dá)，在肺內(nèi)VEGF表達(dá)水平較高，起著維持肺泡結(jié)構(gòu)正常關(guān)鍵作用[4]?？扇苄訴EGF由包括平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞在內(nèi)的靠近氣道微血管的多種細(xì)胞分泌，此外，一些非內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)VEGF受體[18]。近年研究發(fā)現(xiàn)VEGF失調(diào)參與了支氣管哮喘和COPD等慢性氣道炎癥性疾病的發(fā)病過(guò)程[19]。越來(lái)越多的研究表明，VEGF也是COPD的炎性因子之一[20]。

目前有關(guān)VEGF在COPD表達(dá)水平的研究結(jié)果各有不同[21],觀察發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀吸煙者和COPD支氣管炎型吸煙者誘導(dǎo)痰VEGF水平比非吸煙者高，且VEGF水平與吸煙指數(shù)相關(guān)[18]。鼠類(lèi)接觸煙草煙霧引發(fā)支氣管肺泡灌洗液VEGF水平升高及肺部炎性反應(yīng)[22]。另一方面，有研究表明，VEGF可能對(duì)缺氧誘發(fā)的肺動(dòng)脈高壓有一定的保護(hù)作用[23]。香煙的煙霧干擾VEGF介導(dǎo)的存活信號(hào)傳導(dǎo)，降低VEGF，減少VEGF受體在COPD肺部表達(dá),從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和血管減少[24]。而且，COPD患者痰VEGF水平減少與一秒用力呼氣容積(FEV1)下降相關(guān)，提示VEGF表達(dá)減少導(dǎo)致肺泡壁，包括微血管破壞[4，25]。由此，有學(xué)者推測(cè)，在COPD早期，VEGF尚能發(fā)揮其對(duì)肺結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用，對(duì)抗肺部炎性反應(yīng)而代償性升高。而隨著COPD病情加重，VEGF表達(dá)減少，進(jìn)一步加重肺泡結(jié)構(gòu)的破壞[26]。國(guó)內(nèi)郭瑛等[27]研究表明，COPD組較健康對(duì)照組VEGF水平明顯降低。同時(shí)，隨著肺功能逐漸減退，COPD患者的VEGF水平有逐漸下降的趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示血清VEGF水平降低為預(yù)測(cè)AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且其水平與患者BMI、動(dòng)脈血pH值呈正相關(guān)，與COPD病程、PaCO2呈負(fù)相關(guān)。

FIB是一種凝血因子，也是一種炎性因子。一些研究發(fā)現(xiàn)FIB是COPD 系統(tǒng)性炎癥的炎性因子之一，是COPD急性加重的危險(xiǎn)因素[28]。但本研究為陰性結(jié)果，可能與樣本量過(guò)少有關(guān)系，也可能與FIB非肺部特異性生物學(xué)指標(biāo)，其水平變化并不能夠確切反映肺部病變的情況有關(guān)[29]。

總之，本研究結(jié)果表明，血清VEGF作為COPD的炎性因子之一，和血清hs-CRP一樣，是AECOPD并發(fā)呼吸衰竭短期預(yù)后判定的重要指標(biāo)。因此，AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者測(cè)定血清VEGF，可為更好地救治COPD并發(fā)呼吸衰竭、降低病死率提供線索和幫助。今后仍需大宗病例及長(zhǎng)程隨訪期的研究，以進(jìn)一步證實(shí)血清VEGF與AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后的關(guān)系。

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