中藥新藥臨床試驗若干問題的思考

陳江華 孔美君 郭穎梅

（1廣東省中醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510120；2廣東省中醫(yī)院科研處，廣州 510120）

隨著中醫(yī)藥在現(xiàn)代科學(xué)下的極速發(fā)展，被研究應(yīng)用開發(fā)出來的中藥新藥越來越多，為保證其安全和療效，中藥新藥臨床試驗過程則必不可少[1]。在中藥新藥臨床試驗研究過程中，所有的新藥臨床試驗研究基地都應(yīng)該嚴(yán)格按照 《藥物臨床試驗管理規(guī)范》 （GCP）制定要求試驗，積極做到在保障受試驗者安全及權(quán)益的基礎(chǔ)上更加科學(xué)化、規(guī)范化、合理化地進行中藥新藥臨床試驗研究[2]。本文就中藥新藥臨床試驗中常見的一些問題進行研究與探討，提出相應(yīng)方案及個人體會。

1 臨床試驗方案的科學(xué)性與可行性

我們在設(shè)計中藥新藥臨床試驗方案的時候，往往無法全面地估計到試驗方案的科學(xué)性及可行性，經(jīng)常會出現(xiàn)為提高試驗方案的理論科學(xué)性而忽略了臨床試驗實際操作的可行性。例如，在研究一種中藥新藥對因上呼吸道感染引起的發(fā)燒患者的療效時，為提高藥物對患者影響的準(zhǔn)確性而制定患者每兩個小時進行一次自我體溫觀察，這個步驟的設(shè)計雖然能夠有效地得到患者因服用新藥后的體溫變化情況，但卻完全忽略了該步驟在實際運用中的可行性，患者無法準(zhǔn)確地在兩個小時進行一次自我體溫測量，尤其是在夜間更加不可實施，但如果該步驟改為由醫(yī)護人員對患者每兩個小時進行一次體溫測試又會產(chǎn)生新的問題，為保障中藥新藥的普遍適用性，所有臨床試驗人數(shù)一般較多，由醫(yī)護人員對所有患者每兩個小時進行一次體溫測試就忽略了試驗方案的經(jīng)費、人員等實際問題，導(dǎo)致最終方案在運用過程中出現(xiàn)問題[3]。所以在對中藥新藥臨床試驗方案設(shè)計的時候就應(yīng)該嚴(yán)格考慮每一個步驟、因素，只有全面的考慮才能保證臨床試驗既具有科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性的同時又能確保試驗方案的實際操作可行性。

2 臨床試驗對照藥物的選擇問題

單從藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn)上講，一般是在 《中華人民共和國藥典》和 《部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)》中尋找與試驗中藥新藥功能主治、劑型包裝、用法用量等各方面均完全一致或基本一致的藥物[4]。但是在實際操作過程中，通常無法找到與試驗新藥功能主治、劑型包裝、用法用量等各方面均一致的藥物，就會不加思索地選取與新藥相對接近的中藥藥物或相近適應(yīng)癥的化學(xué)藥物作為對照藥物。例如在試驗一種中藥新藥治療氣血兩虛癥狀的療效中，由于找不到比較適合的對照藥物而勉強選取了一種只治療氣虛或血虛的中藥對照，這違背了中醫(yī) “辨證論治”的理論基礎(chǔ)，兩者治療的癥狀都不相同了，試驗結(jié)果與其本身實際情況就會產(chǎn)生一定偏差[5]。而中醫(yī)和西醫(yī)的理論體系及治病機理全然不同，所以選取相同適應(yīng)癥的化學(xué)藥物作為對照得出的中藥新藥的療效評價也應(yīng)仔細(xì)斟酌，謹(jǐn)慎選用。

在選取對照藥物的時候需要采取相應(yīng)的隨機、雙盲、對照、多中心等方法研究。雙盲實驗是一種更加嚴(yán)格的實驗方法，通常適用于以人為研究對象的實驗，旨在消除可能出現(xiàn)在實驗者和參與者意識當(dāng)中的主觀偏差和個人偏好[6]。在大多數(shù)情況下，雙盲實驗要求達(dá)到非常高的科學(xué)嚴(yán)格程度，但一般情況下中藥藥物的外觀、形狀與顏色可以相差不大，但口感、氣味、味道等特別難找到相似的藥物，如果試驗方案在選取對照藥物時過于去關(guān)注相似程度，雙盲就難以得到真正保證。雙盲法試驗的前提是試驗?zāi)軌蛱峁┩庥^與氣味均無區(qū)別的新藥與對照藥兩種藥或其模擬藥。而中藥的色澤與氣味的特殊性，令兩者藥物完全的一致幾乎不可能。由于目前中藥新藥臨床試驗中一般采用雙盲法，但都未曾做到嚴(yán)格的雙盲法，只是一種相對意義的雙盲法。所以采用此種方法對中藥新藥進行臨床試驗需要對其進行進一步說明。

3 臨床試驗療效評價問題

中藥新藥一般分為治療某種疾病、改善某種癥狀、治療某種中醫(yī)證候三大類，目前對于中藥新藥的療效評價通常需要對疾病和證候均進行全面的評價，但實際上評價是以疾病療效評價為主，證候療效評價為輔，這種評價表面上看起來是全面的，但該評價方法不僅沒有完全地按照疾病療效進行評價，又打擊主治證候的新藥研究[7]。所以，對于新藥的療效評價應(yīng)該根據(jù)事實求是的原則，根據(jù)其主治功效分類再進行評價。對中藥新藥的療效評價首先應(yīng)該明確其治療病癥還是治療證候的。主要治療某種疾病的中藥新藥應(yīng)該用西藥疾病診斷的療效標(biāo)準(zhǔn)對其進行評價，例如治療冠心病心絞痛的中藥新藥應(yīng)該以是否減輕患者癥狀為標(biāo)準(zhǔn)進行療效評價，而治療證候的中藥新藥應(yīng)該以證候療效對其進行療效評價，減少疾病對其的影響。

4 證型標(biāo)準(zhǔn)化和癥狀分級

雖然目前一部分疾病的證型已有明確的分型標(biāo)準(zhǔn)，但中醫(yī)上仍然有很多疾病的證型沒有具體的分型標(biāo)準(zhǔn)，而且已有的分型標(biāo)準(zhǔn)中仍然有很大一部分的病癥沒有給出明確的主要癥狀以及次要癥狀。這導(dǎo)致在中藥新藥試驗中，設(shè)計的試驗方案往往在給所研究的具體病癥證型的癥狀量化記分時對占分值權(quán)重較大的主要癥狀的確定帶有一定的隨意性，這會嚴(yán)重地影響該新藥的療效評價[8]。所以加強證型標(biāo)準(zhǔn)化和癥狀分級是中藥新藥臨床試驗的重要基礎(chǔ)，只有明確了試驗中藥適應(yīng)癥的主要癥狀和次要癥狀才能保證中藥新藥臨床試驗的公平性和合理性。

5 臨床試驗對統(tǒng)計學(xué)的要求

臨床試驗中，隨著對每個試驗單位最少樣本量要求的減少，每個試驗單位數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏態(tài)分布的可能性會逐漸增大[9]。所以在對臨床試驗結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)處理時，應(yīng)該加上對數(shù)據(jù)分布的驗證，確保不會出現(xiàn)偏態(tài)分布情況[10]。試驗中不可避免地會出現(xiàn)一些異常數(shù)據(jù)，在處理數(shù)據(jù)結(jié)果時，應(yīng)該對異常數(shù)據(jù)進行單獨處理，一般采用剔除法對異常數(shù)據(jù)進行處理。

[1]劉璐，何靜，高莉敏，等.分層線性模型對中藥新藥多中心臨床試驗重復(fù)測量數(shù)據(jù)的分析[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2014，11（3）：24-28.

[2]訾明杰，高蕊，翁維良，等.中藥新藥臨床試驗倫理審查應(yīng)關(guān)注的問題[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2014，24（2）：183-185.

[3]申春悌，張磊，王忠，等.試論證候類中藥新藥臨床試驗四診信息采集規(guī)范[J].中醫(yī)雜志，2013，54（15）：1265-1267.

[4]宋殿榮，張崴，王保和，等.中藥新藥臨床試驗中保護女性受試者的若干思考[J].中藥新藥與臨床藥理，2013，24（2）：210-211.

[5]高宏偉，楊海淼，王澤玉，等.建設(shè)中醫(yī)藥臨床研究倫理審查平臺的幾點思考[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2013，54（5）：1147-1149.

[6]高宏偉，崔英子，王澤玉，等.藥物臨床試驗質(zhì)量控制的多維質(zhì)控制度探討[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，29（3）：529-530.

[7]魏明清，田金洲，時晶，等.活血化瘀中藥治療輕中度血管性癡呆的有效性：隨機、雙盲、安慰劑平行對照試驗[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2012，10（11）：1240-1246.

[8]魯喦，李濤，賈增芹，等.中藥新藥Ⅰ期臨床試驗中纖維蛋白原關(guān)聯(lián)性判斷的體會[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17（1）：55-58.

[9]程龍，劉炳林，呂佳康，等.中藥新藥臨床有效性評價法規(guī)變化的淺析[J].藥學(xué)實踐雜志，2012，30（2）：143-145.

[10]呂佳康.從脾氣虛證探討證候類中藥新藥臨床試驗的設(shè)想[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2011，27（9）：732-739.