淋巴細(xì)胞免疫及其在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

林 海 李近都

淋巴細(xì)胞免疫及其在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

林 海 李近都

急性胰腺炎；淋巴細(xì)胞免疫；發(fā)病機(jī)制；研究

急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）具有起病急、進(jìn)展快、病情嚴(yán)峻、并發(fā)癥多、病死率高等特點[1]，隨著社會經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，人民生活水平地不斷提高，生活方式急速變化，預(yù)防AP知識尚未普及，勞累、饑餓后暴飲暴食、進(jìn)餐不規(guī)律等易患AP的行為和高脂肪飲食、酗酒等致病因素行為的人群劇增，AP的患病率正在逐年增高，成為嚴(yán)重威脅居民生命健康的疾病之一[2]。AP的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，而淋巴細(xì)胞免疫機(jī)制在AP的病變機(jī)制卻有不少新進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 淋巴細(xì)胞

淋巴細(xì)胞由淋巴器官產(chǎn)生，屬于血球細(xì)胞中的白細(xì)胞，在白細(xì)胞中有20%～30%均為淋巴細(xì)胞，其形狀及大小都不一樣。淋巴細(xì)胞分為小淋巴細(xì)胞、中淋巴細(xì)胞、大淋巴細(xì)胞，其中小淋巴細(xì)胞的直徑為6～8μm，中淋巴細(xì)胞的直徑為9～12μm，大淋巴細(xì)胞的直徑為13～20μm。淋巴細(xì)胞扮演著機(jī)體免疫的重要角色。根據(jù)細(xì)胞的免疫功能、發(fā)生部位、壽命長短的不同，還可分為自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、殺傷細(xì)胞等亞類，分別介導(dǎo)機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫對腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的殺傷作用等免疫學(xué)功能[3]。B淋巴細(xì)胞占血中淋巴細(xì)胞總數(shù)的10%～15%，其受抗原刺激后增殖分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體，參與體液免疫。T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞均來源于骨髓的多能干細(xì)胞，在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前T淋巴細(xì)胞在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能[4]。血液中的T淋巴細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的75%，參與細(xì)胞免疫，如排斥異移體移植物、抗腫瘤等，并具有免疫調(diào)節(jié)功能。T淋巴細(xì)胞變化較復(fù)雜，更新也比較快，在同一時間發(fā)育的階段是不同的，所以其分類及命名至今尚未統(tǒng)一。

T淋巴細(xì)胞亞群最原始是從功能推斷上分為四類，遲發(fā)反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞（TD）、輔助性T淋巴細(xì)胞（TH）、抑制性T淋巴細(xì)胞（Ts）、殺傷性T淋巴細(xì)胞（CTL），但此種分類只是從免疫反應(yīng)過程中的功能進(jìn)行分類，不利于直接鑒定。隨著鑒定手段和方法的發(fā)展，現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞亞群的分類趨向于可直接鑒定的分類法，即從膜分子（CD4/CD8/CD25等）和細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素-2[IL-2]、IL-4、IL-6、IL-8、干擾素[IFN]、腫瘤壞死因子[TNF]等）分泌活性方面進(jìn)行鑒定分類。根據(jù)細(xì)胞因子分泌活性輔助性T細(xì)胞（Th）分為Th0/1/2/3，Th0為靜止初始T細(xì)胞，受不同細(xì)胞因子刺激可分化成Th1和Th2。Th1分泌IL-2、TNF、IFN-γ等介導(dǎo)細(xì)胞免疫，包括激活CD8+CTL及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和介導(dǎo)Ⅳ型（遲發(fā)型）超敏反應(yīng)；Th2通過分泌IL-2、IL-4、IL-6、IL-8等輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫，Th3和Tr通過分泌IL-10和TGF-β下調(diào)免疫，大致相當(dāng)于之前的Ts[4]。

白細(xì)胞分化抗原是白細(xì)胞在正常分化成熟不同譜系和不同階段以及活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記，近年來，單克隆抗體、分子克隆、基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞系等技術(shù)的發(fā)展，對T淋巴細(xì)胞分化抗原的研究提供了有力的基礎(chǔ)。白細(xì)胞分化抗原多數(shù)是穿膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)。少數(shù)白細(xì)胞分化抗原是碳水化合物半抗原?？梢灾圃靻慰寺】贵w的免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞融合后的細(xì)胞可以產(chǎn)生單克隆抗體（mcAb），這種融合細(xì)胞不僅可以不斷分裂瘤細(xì)胞，還可以產(chǎn)生抗體。融合后的雜交細(xì)胞（雜種瘤）可以產(chǎn)生大量相同的抗體。白細(xì)胞分化抗原（leucocyte differentiation antigen，LDA）是指不同譜系（1ineage）血細(xì)胞在正常分化，成熟活化過程中出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)志，多是跨膜蛋白或糖蛋白，少數(shù)為碳水化合物半抗原。采用單克隆抗體鑒定方法識別的白細(xì)胞分化抗原又稱CD（cluster of differentiation）抗原。CD就是細(xì)胞膜表面的分化抗原群/分化抗原簇，應(yīng)用聚類分析，可將來自不同實驗室識別同一分化抗原的單克隆抗體歸為一個CD，通?？贵w及其識別的相應(yīng)抗原均用同一個CD序號。由國際人類白細(xì)胞分化抗原會議（the human leucocyte differentiation antigen workshop,HLDA）統(tǒng)一命名。CD序號已經(jīng)從CD1命名至CD350。可大致劃分為T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、激活細(xì)胞、髓樣細(xì)胞、NK/非譜系細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、黏附分子和細(xì)胞因子受體等14個組。白細(xì)胞分化抗原（狹義上的CD）參與機(jī)體重要的生理和病理過程，其主要應(yīng)用于基礎(chǔ)免疫學(xué)和臨床免疫學(xué)，在基礎(chǔ)免疫學(xué)研究中CD主要應(yīng)用于新CD抗源及新配體的發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞分化過程中的調(diào)控、細(xì)胞激活途徑和膜信號的傳導(dǎo)、免疫毒素用于腫瘤治療、細(xì)胞亞群的功能等。在臨床免疫學(xué)研究中CD單克隆抗體主要應(yīng)用于：機(jī)體免疫功能的檢測；白血病、淋巴瘤免疫分型；體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)治療[5]。

2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr）在體內(nèi)外具有調(diào)節(jié)功能，根據(jù)其表面標(biāo)記、產(chǎn)生的細(xì)胞因子和作用機(jī)制的不同，Tr可分為CD4+CD25+Tr細(xì)胞、Tr1和Th3等多種亞型。Tr由抗原通過T細(xì)胞受體（Tcell receptor, TCR）的信號通路被活化，但活化后有些可促進(jìn)免疫炎性反應(yīng)，有些可抑制免疫反應(yīng)和維持機(jī)體的耐受，表現(xiàn)出不同的功能和作用。人類Tr細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的1%～3%，天然的CD4+CD25+Tr細(xì)胞起源于胸腺，在外周器官中調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性T效應(yīng)細(xì)胞。誘導(dǎo)性CD4+CD25+Tr細(xì)胞，如Ⅰ型調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Trl）或Ⅲ型輔助性T淋巴細(xì)胞（Th3），是由外周常規(guī)CD4+細(xì)胞受到特殊信號的刺激后轉(zhuǎn)化而來的。這兩類Tr細(xì)胞都具有控制效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度的能力，分別在不同的感染免疫中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[7]。

3 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與AP的關(guān)系

調(diào)節(jié)性細(xì)胞（Treg）細(xì)胞是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種負(fù)向免疫調(diào)控細(xì)胞，其數(shù)量低下和功能紊亂可導(dǎo)致多種自身免疫性疾病的發(fā)生，并在炎性疾病、免疫調(diào)節(jié)、免疫耐受、腫瘤和器官移植等中起扮演角色[5]。研究表明，外周血Treg細(xì)胞數(shù)量關(guān)系到早期AP中的嚴(yán)重程度，提示其可作為反映AP損傷嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)。這種相關(guān)性變化的機(jī)制比較復(fù)雜，可能為多重原因所致，即Treg細(xì)胞生成減少、消耗增多及自身凋亡等免疫調(diào)節(jié)失衡所致[5-6]。①生成減少：AP的過程伴隨著氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的生成，血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，單核細(xì)胞的浸潤，CD4+T細(xì)胞更傾向于分化為Th1細(xì)胞，活化的Th1細(xì)胞會分泌致炎因子，此時機(jī)體異常激活狀態(tài)的免疫反應(yīng)抑制外周血Treg細(xì)胞的生成，使其數(shù)量逐漸減少。②缺少IL-2：IL-2是細(xì)胞增殖信號，T淋巴細(xì)胞增殖和激活，需要IL-2。有研究提示，Treg細(xì)胞消耗是IL-2導(dǎo)致這種細(xì)胞因子的缺乏，抑制了T細(xì)胞增殖。此外，CD4+CD25+Tr細(xì)胞介導(dǎo)輔助性T細(xì)胞Th1/Th2的漂移，調(diào)節(jié)促炎-抗炎介質(zhì)平衡，影響Treg細(xì)胞的凋亡和增殖，參與AP的發(fā)病及其進(jìn)展。當(dāng)然AP的發(fā)病機(jī)制因素眾多，關(guān)系復(fù)雜，仍然需要繼續(xù)深入的基礎(chǔ)病理理論研究，才有可能進(jìn)一步完善AP的發(fā)病機(jī)制。

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