抑郁癥的靜息態(tài)功能磁共振成像研究進(jìn)展

郭 斌，曲姍姍，黃 泳

抑郁癥是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重?fù)p害人類健康的慢性疾病，Gu等[1]通過(guò)對(duì)2001—2010年在我國(guó)進(jìn)行的抑郁癥區(qū)域性流行病學(xué)調(diào)查資料的研究，推測(cè)我國(guó)抑郁癥終身患病率為3.3%。目前抑郁癥的正確診斷難度較大，加上缺少全國(guó)范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查研究，我國(guó)抑郁癥的真實(shí)終身患病率很可能要比3.3%高出許多。隨著人類居住環(huán)境的惡化以及社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的日益加劇，抑郁癥的患病率呈逐年增高趨勢(shì)，給人們的生活帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)WHO預(yù)測(cè)，至2020年，抑郁癥將升至全球疾病負(fù)擔(dān)的第2位[2]。為了能夠有效地防治抑郁癥，各國(guó)學(xué)者開(kāi)展了許多研究，但其病理生理機(jī)制仍不明確。功能磁共振成像(fMRI)技術(shù)于20世紀(jì)90年代得以發(fā)展，為抑郁癥機(jī)制的研究提供了新思路及新手段，在抑郁癥的研究中主要采用的是任務(wù)態(tài)研究和靜息態(tài)研究。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,Rs-fMRI)能夠反映腦功能區(qū)的基礎(chǔ)狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)從腦的能量代謝與活性的關(guān)系來(lái)研究腦功能神經(jīng)環(huán)路的異常改變。相比任務(wù)態(tài)研究，它能夠有效地消除受試個(gè)體執(zhí)行任務(wù)的情況差異對(duì)研究結(jié)果的影響，具有試驗(yàn)過(guò)程的可重復(fù)性及結(jié)果的可驗(yàn)證性等特點(diǎn)。本文就近年來(lái)抑郁癥Rs-fMRI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為今后的研究提供依據(jù)。

1 Rs-fMRI簡(jiǎn)介

fMRI的基礎(chǔ)是血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)與大腦神經(jīng)活動(dòng)間的密切聯(lián)系。狹義的fMRI是指血氧水平依賴性(blood oxygen level dependent,BOLD)fMRI，其原理是神經(jīng)元活動(dòng)后局部的氧耗程度與血流的增幅不一致，改變了局部氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的相對(duì)含量，引起磁場(chǎng)性質(zhì)的改變，導(dǎo)致磁共振信號(hào)的變化，從而間接地反映神經(jīng)元活動(dòng)[3]。靜息狀態(tài)是指在進(jìn)行數(shù)據(jù)掃描時(shí)受試者平躺、保持清醒、閉眼、全身放松且無(wú)系統(tǒng)思維活動(dòng)的一種安靜狀態(tài)。Rs-fMRI研究的是處于靜息狀態(tài)下大腦的自發(fā)活動(dòng)，對(duì)研究靜息狀態(tài)下大腦自發(fā)活動(dòng)及不同腦區(qū)間的相互聯(lián)系具有重要意義。Biswal等[4]于1995年首次發(fā)表了關(guān)于Rs-fMRI的文章，發(fā)現(xiàn)雙手運(yùn)動(dòng)時(shí)大腦的相關(guān)運(yùn)動(dòng)區(qū)能夠同時(shí)被激活，該研究還發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下大腦的運(yùn)動(dòng)區(qū)信號(hào)存在低頻振蕩(low frequency fluctuations,LFF)特征，不同腦區(qū)之間的LFF存在一定的相關(guān)性。

2 Rs-fMRI的常用分析方法

Rs-fMRI的數(shù)據(jù)分析方法很多，在抑郁癥的研究中使用較多的是：(1)功能連接分析，主要是感興趣區(qū)(region of interest,ROI)分析和獨(dú)立成分分析(independent component analysis,ICA)。(2)局部腦活動(dòng)分析,包括低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)分析和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析。

2.1 ROI分析 ROI分析方法是從事先確定的ROI中(又稱種子區(qū))提取BOLD信號(hào)的時(shí)間序列，然后確定ROI與全腦其他所有體素信號(hào)之間的時(shí)間相關(guān)性[5]。這種方法能夠顯示與ROI功能連接最強(qiáng)的區(qū)域網(wǎng)絡(luò)，可為進(jìn)一步的分析提供有用的信息。此方法還存在一些不足，例如，依賴于事先定義的種子區(qū)，可能受結(jié)構(gòu)性空間混淆的影響等[6]。

2.2 ICA ICA由Kiviniemi等[7]最先應(yīng)用于Rs-fMRI數(shù)據(jù)處理過(guò)程，是一種基于信號(hào)高階統(tǒng)計(jì)特性的盲源分析方法，完全由數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)，僅依靠數(shù)據(jù)本身就可以提取出其中包含的信息。此方法將獲取的整個(gè)大腦的數(shù)據(jù)分解成一系列主成分，每一個(gè)主成分都可用來(lái)描述某一功能區(qū)域[6]。與ROI分析相比，不需要事先選擇ROI，但分解成的主成分的數(shù)量將影響由其衍生出來(lái)的連接模式的數(shù)目，并且確定主成分的最佳數(shù)目的過(guò)程是由研究者確定的，有很大的任意性，不同研究的結(jié)果可能相差很大[5]。

2.3 ALFF分析 1995年，Biswal等[4]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)自發(fā)的LFF具有高度的同步性，并進(jìn)行了報(bào)道。此后有研究發(fā)現(xiàn)大腦其他功能系統(tǒng)也有這種高度的同步性現(xiàn)象[8]，另有報(bào)道稱在一些精神障礙患者中發(fā)現(xiàn)LFF同步性減弱的現(xiàn)象[9-10]?；趯?duì)前人研究的總結(jié)，Zang等[11]提出了ALFF 分析方法，并最先運(yùn)用于靜息狀態(tài)下大腦的功能研究。ALFF分析方法通過(guò)功率譜方法獲得BOLD的振幅，并分析BOLD信號(hào)基線的變化來(lái)研究大腦在靜息狀態(tài)下BOLD信號(hào)的改變，研究結(jié)果顯示ALFF分析能夠很好地提示區(qū)域神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)[11]。

2.4 ReHo分析 ReHo分析亦是由中國(guó)學(xué)者臧玉峰等提出的一種新的Rs-fMRI數(shù)據(jù)處理方法。當(dāng)某一功能腦區(qū)處于特定條件時(shí)，此功能區(qū)域內(nèi)的體素會(huì)具有更高的時(shí)間一致性，通過(guò)計(jì)算某個(gè)給定體素與相鄰體素之間的肯德?tīng)栂禂?shù)，可得出給定體素的局部一致性系數(shù)，即ReHo值。它反映的是BOLD信號(hào)的時(shí)間同步性，該值的高低能夠反映局部腦區(qū)活動(dòng)的同步性[12]。

3 Rs-fMRI在抑郁癥研究中的運(yùn)用

3.1 抑郁癥患者腦功能連接的研究

3.1.1 抑郁癥患者大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)研究 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)這個(gè)概念由Raichle等[13]于2001年提出，即大腦中存在一個(gè)靜息時(shí)較活躍，而在進(jìn)行特定任務(wù)時(shí)受到抑制的有組織的網(wǎng)絡(luò)。此網(wǎng)絡(luò)主要由楔前葉、后扣帶回、前額葉內(nèi)側(cè)、部分頂葉等結(jié)構(gòu)構(gòu)成[14]。

Greicius等[15]的研究第一次探討了抑郁癥患者的DMN系統(tǒng)的功能連接，該研究采用ICA方法對(duì)28例抑郁癥患者和20例健康受試者的Rs-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的DMN中膝下扣帶回、丘腦功能連接明顯增強(qiáng)。Liu等[16]通過(guò)ReHo分析方法發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的左內(nèi)側(cè)額葉和左下頂葉的ReHo值較健康者高。在一項(xiàng)老年抑郁癥相關(guān)研究中，Kenny等[17]發(fā)現(xiàn)尾狀核與丘腦、楔前葉等DMN組成區(qū)域的連接廣泛增強(qiáng)，這些連接的增強(qiáng)表明DMN功能異常可能導(dǎo)致抑郁的出現(xiàn)。Zhou等[18]通過(guò)對(duì)18例未經(jīng)治療的首發(fā)抑郁癥患者和20例健康受試者的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的功能連接的改變與大腦內(nèi)在功能組織的改變有關(guān)：表現(xiàn)為正性任務(wù)網(wǎng)路(task-positive network,TPN)中功能連接增強(qiáng)的區(qū)域分布于雙外側(cè)前額葉皮質(zhì)和下頂葉，該區(qū)域參與注意和適應(yīng)控制的調(diào)節(jié)；負(fù)性任務(wù)網(wǎng)絡(luò)(task-negative network,TNN)中功能連接增強(qiáng)的區(qū)域則主要集中于后扣帶回皮質(zhì)和眶前回內(nèi)側(cè)皮質(zhì)，該區(qū)域與情節(jié)記憶、自我反思和情緒調(diào)節(jié)有關(guān)；由TPN和TNN組成的內(nèi)在功能組織的異常可能是抑郁癥患者情感信息處理過(guò)程中負(fù)性偏向存在和延長(zhǎng)的基礎(chǔ)。目前，大部分研究結(jié)果顯示抑郁癥患者的DMN功能連接較健康者增強(qiáng)，但亦有研究得出相反的結(jié)論。Bluhm等[19]通過(guò)ROI分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者楔前葉及后扣帶回皮質(zhì)與雙側(cè)尾狀核的連接較正常人減弱，這項(xiàng)研究提示雙側(cè)尾狀核的異常可能導(dǎo)致獎(jiǎng)賞激勵(lì)過(guò)程的異常，從而導(dǎo)致了抑郁癥患者出現(xiàn)明顯的動(dòng)機(jī)和興趣缺乏癥狀。

抑郁癥中DMN的研究已比較深入，但仍缺少一個(gè)清楚的解釋模型，綜合任務(wù)態(tài)fMRI等研究，將為更好地了解DMN在抑郁癥中的調(diào)節(jié)機(jī)制提供更充分的信息。

3.1.2 抑郁癥患者情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)研究 情緒調(diào)節(jié)環(huán)路(mood regulating circuit,MRC)由前額葉-杏仁核-紋狀體-丘腦內(nèi)側(cè)組成[20]。 Mayberg等[21]認(rèn)為MRC的不平衡使得皮質(zhì)區(qū)與紋狀體、邊緣區(qū)域的功能連接出現(xiàn)異常，這與抑郁癥的發(fā)病有很重要的關(guān)系。Anand等[22-24]運(yùn)用Rs-fMRI對(duì)皮質(zhì)-邊緣MRC進(jìn)行了一系列的研究，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者前扣帶回(ACC)和杏仁核、紋狀體及內(nèi)側(cè)丘腦的功能連接較健康人減弱，并且雙相抑郁癥(bipolar depression,BD)患者皮質(zhì)-邊緣的連接減弱更明顯，這提示ACC對(duì)情緒調(diào)節(jié)邊緣區(qū)的調(diào)節(jié)功能減弱，使得情緒調(diào)節(jié)異常，而治療后抑郁癥患者皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)的連接得以增強(qiáng)，也即通過(guò)治療提高了ACC對(duì)邊緣區(qū)的調(diào)節(jié)；Anand小組的上述研究成果為解釋抑郁癥患者情緒異常提供了一種可能的皮質(zhì)-邊緣機(jī)制。Cullen等[25]通過(guò)對(duì)青春期抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)，膝下前扣帶回(subgenual anterior cingulate cortex,sgACC)與許多大腦皮質(zhì)區(qū)(膝上前扣帶回、右內(nèi)側(cè)額皮質(zhì)、左側(cè)額皮質(zhì)、左上顳皮質(zhì)、島葉等)的功能連接減弱。因而認(rèn)為sgACC是抑郁癥患者腦部網(wǎng)絡(luò)改變的中心組成部分，皮質(zhì)與皮質(zhì)下區(qū)域功能連接的減弱導(dǎo)致了情緒調(diào)節(jié)的異常，島葉皮質(zhì)功能連接的減弱可能是引起軀體癥狀以及人際反饋中負(fù)偏倚的原因。Lui等[26]研究發(fā)現(xiàn)重癥抑郁癥(major depressive disorder，MDD)患者雙側(cè)前額葉-邊緣-丘腦區(qū)域功能連接均減弱；難治性抑郁癥(TRD)患者功能連接減弱主要分布于皮質(zhì)-丘腦環(huán)路，而非難治性抑郁癥(TSD)患者則主要分布于邊緣-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路。Peng等[27-28]用ReHo分析發(fā)現(xiàn)在抑郁癥患者左側(cè)丘腦、顳葉、小腦后葉及雙側(cè)枕葉的ReHo值顯著減小，并在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)早期抑郁癥患者存在功能網(wǎng)絡(luò)的異常，這些功能網(wǎng)絡(luò)的異常區(qū)域是與MRC有關(guān)的皮質(zhì)和邊緣區(qū)，并認(rèn)為膝上扣帶回功能連接增強(qiáng)及丘腦功能連接減弱參與了偏見(jiàn)情緒處理和認(rèn)知。

3.1.3 其他相關(guān)功能區(qū)域研究 Sheline等[29]借助于Rs-fMRI，對(duì)抑郁癥患者的大腦靜息態(tài)功能連接進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的DMN、認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)(cognitive control network,CCN)和情感網(wǎng)絡(luò)(affective network,AN)與雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(DMPFC)中的背連接區(qū)域(dorsal nexus)的功能連接均有所增強(qiáng)。背連接區(qū)域與DMN、CCN、AN此三種網(wǎng)絡(luò)中許多區(qū)域的靜息態(tài)功能連接增強(qiáng)的發(fā)現(xiàn)，為解釋抑郁癥臨床癥狀為何涉及不同網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)提供了一個(gè)突破口。

不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的小腦及梭狀回ReHo值較正常人減小，認(rèn)為小腦和梭狀回參與了抑郁癥的發(fā)生機(jī)制[30-33]。Guo等[34-35]分別采用ALFF和ReHo分析方法對(duì)TRD患者和TSD患者以及健康受試者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)3組中TRD組的小腦后葉、DMN(ACC和內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì))的ALFF值最高，而視覺(jué)認(rèn)知通路(舌回、楔葉等)的ALFF值則最低，TSD組的小腦前葉及視覺(jué)認(rèn)知通路(顳下回)的ALFF值最高，而小腦后葉、視覺(jué)認(rèn)知通路(顳中回、枕中回中下部及梭狀回)等的ALFF值則最低；而ReHo分析方法則發(fā)現(xiàn)TRD組小腦的ReHo值比TSD組的低，左側(cè)梭狀回的ReHo值則升高，認(rèn)為可將小腦的ReHo值用于區(qū)分TRD和TSD。盡管有許多研究認(rèn)為小腦與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

3.2 抑郁癥診斷的研究 抑郁癥主要是通過(guò)對(duì)臨床癥狀、病史等的評(píng)估來(lái)進(jìn)行診斷的，這個(gè)過(guò)程離不開(kāi)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和技巧，再加上臨床上患者癥狀的不典型、多種癥狀混雜等因素的影響，使得抑郁癥的診斷面臨著許多問(wèn)題[36]。Rs-fMRI在抑郁癥中的運(yùn)用，為抑郁癥的診斷提供了新的方向。Wu等[33]通過(guò)對(duì)比TRD患者、TSD患者及健康受試者發(fā)現(xiàn)，抑郁組的顳-邊緣結(jié)構(gòu)、前額皮質(zhì)、頂葉、后梭狀回及尾狀核的ReHo值增高，并且TRD組比TSD組顯示出更多的ReHo值改變的大腦區(qū)域；該研究還發(fā)現(xiàn)ReHo值的改變與臨床癥狀的嚴(yán)重程度有一定的關(guān)聯(lián)，其研究結(jié)果提示將ReHo值作為一種監(jiān)測(cè)抑郁癥腦部持續(xù)功能障礙的臨床手段具有可行性。Liu等[37]對(duì)26例BD患者和26例健康對(duì)照者的ALFF分析表明，抑郁組在左島葉、右側(cè)尾狀核、顳中回、雙側(cè)額下回、小腦后葉的ALFF值增加，而在左側(cè)中央后回、左側(cè)海馬旁回及小腦的ALFF值降低，并發(fā)現(xiàn)抑郁組的左側(cè)島葉的ALFF值與漢密爾頓抑郁量表得分呈中等強(qiáng)度的負(fù)相關(guān)，研究結(jié)果揭示了將ALFF作為探查BD持續(xù)腦功能障礙技術(shù)的可行性。

除此之外，Lord等[38]在通過(guò)Rs-fMRI獲取大腦影像數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，使用支持向量機(jī)(support vector machine，SVM，是一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，可用于統(tǒng)計(jì)分類)對(duì)獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，用于預(yù)測(cè)抑郁癥，即采用SVM對(duì)獲取的大腦影像數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，它能夠通過(guò)數(shù)據(jù)的訓(xùn)練建立分類模型，用于區(qū)分抑郁癥患者和健康者，獲得了較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。雖然此項(xiàng)技術(shù)的運(yùn)用還需進(jìn)一步的驗(yàn)證，但為抑郁癥診斷的定量化、自動(dòng)化的發(fā)展做了一個(gè)很好的嘗試。

3.3 抑郁癥治療的研究 通過(guò)對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究，我們了解到抑郁癥患者的腦部功能與健康者相比有所改變，有效的治療可以改善甚至使抑郁癥狀消失，在這一過(guò)程中必然伴有腦部功能的改變。

Wu等[39]研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者的DMN出現(xiàn)異常，經(jīng)過(guò)帕羅西汀藥物治療和每周一次的心理治療后，功能連接得到改善。Anand等[23]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的單相抑郁癥患者經(jīng)6周抗抑郁治療后，其邊緣-皮質(zhì)系統(tǒng)的連接得以增強(qiáng)，這與抗抑郁治療對(duì)情緒刺激反應(yīng)中的皮質(zhì)-邊緣功能連接和邊緣激活有相互影響的假說(shuō)相一致。

目前在抑郁癥的治療中有一個(gè)反復(fù)試驗(yàn)的過(guò)程，原因是缺少能夠區(qū)分各種治療方法是否具有一致性的預(yù)測(cè)因素。抑郁癥患者的藥物治療可以有很多種選擇，但是缺少臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)指導(dǎo)醫(yī)生的臨床實(shí)踐，即先采用哪種方法可以使治療效果最大化。雖然有很多回顧性的研究對(duì)此進(jìn)行了研究，并提出了不少的預(yù)測(cè)因素，但臨床試驗(yàn)方面的研究卻極其有限[40]。通過(guò)Rs-fMRI監(jiān)測(cè)抑郁癥的治療效果，以此評(píng)價(jià)各種治療方案的優(yōu)劣，將會(huì)是個(gè)重要的研究方向。

4 展望

近年來(lái)，Rs-fMRI在抑郁癥研究中的應(yīng)用越來(lái)越多，并取得了很大的進(jìn)展。隨著新的分析方法的運(yùn)用，原有的發(fā)現(xiàn)得到驗(yàn)證的同時(shí)也不斷有新的發(fā)現(xiàn)，但目前抑郁癥的病理生理機(jī)制仍不明確，在這方面的研究仍有很大的前景。Lord等[38]在抑郁癥Rs-fMRI的研究中引入了機(jī)器學(xué)習(xí) ，雖然其有效性仍需進(jìn)一步探討，但為我們提供了一個(gè)新的方向，也給我們帶來(lái)了一些啟示。未來(lái)抑郁癥的研究必將是多學(xué)科的綜合研究，多學(xué)科的融合也將為抑郁癥的研究帶來(lái)新的進(jìn)展。

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