miR-132的生理功能及其在疾病中的作用

陳鑫玥 胡雪玲 孫麗華▲

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江哈爾濱150081；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，黑龍江哈爾濱150081

miR-132的生理功能及其在疾病中的作用

陳鑫玥1胡雪玲2孫麗華2▲

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江哈爾濱150081；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，黑龍江哈爾濱150081

微小RNA（MicroRNAs）是內(nèi)源性小分子RNA，通過(guò)介導(dǎo)mRNA的降解或抑制其轉(zhuǎn)錄，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。miR-132成熟序列長(zhǎng)度為22 bp，由長(zhǎng)度為66 bp的miR-132的前體序列剪切而來(lái)。miR-132具有進(jìn)化保守性，在人、大鼠、小鼠、猿等物種中具有相同的序列與結(jié)構(gòu)。miR-132具有組織特異性，在與神經(jīng)相關(guān)的組織中高表達(dá)，參與軸突生長(zhǎng)、突觸的增殖分化、神經(jīng)腫瘤的形成等過(guò)程。本文進(jìn)一步明確了miR-132在癌癥、神經(jīng)退行性疾病、精神分裂癥、免疫系統(tǒng)疾病等生命過(guò)程中所發(fā)揮的重要作用。

miR-132；癌癥；神經(jīng)系統(tǒng)疾病；免疫系統(tǒng)疾病

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類(lèi)生物內(nèi)源的非編碼小RNA，由20～24個(gè)核苷酸組成，通過(guò)與mRNA轉(zhuǎn)錄物的3＇非翻譯區(qū)結(jié)合而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)[1]。miR-132是發(fā)現(xiàn)較早的miRNA之一，2002年馬克斯普朗克學(xué)會(huì)的Lagos-Quintana等首次在小鼠神經(jīng)組織中發(fā)現(xiàn)了miR-132。隨后，分別在人、斑馬、魚(yú)、牛等不同物種的不同組織中發(fā)現(xiàn)了miR-132的表達(dá)[2]。成熟miR-132長(zhǎng)度為22 bp，由長(zhǎng)度為66 bp的前體序列進(jìn)行加工而成[3]。人體內(nèi)miR-132由兩種同源miRNA組成，分別為hsa-miR-132-5p和hsamiR-132-3p。miR-132具有進(jìn)化保守性，在人、大鼠、小鼠、猿等物種中具有相同的序列與結(jié)構(gòu)，miR-132定位于大鼠的第10號(hào)染色體，小鼠的第11號(hào)染色體和人的第17號(hào)染色體。miR-132具有組織特異性，在與神經(jīng)相關(guān)的組織中高表達(dá)，參與軸突生長(zhǎng)、突觸的增殖分化、神經(jīng)腫瘤的形成等過(guò)程。miR-132參與調(diào)控癌癥、神經(jīng)退行性疾病、精神分裂癥、免疫疾病。

1 miR-132與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系

1.1 miR-132與神經(jīng)退行性疾病

miR-132通過(guò)多種途徑促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)。miR-132可以通過(guò)抑制RASA1 mRNA翻譯正調(diào)節(jié)軸突延長(zhǎng)[4]。此外，miR-132通過(guò)促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）上調(diào)，發(fā)揮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的有益作用[5]。miR-132作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的重要調(diào)節(jié)劑，主要作用通過(guò)cAMP/PKA-和ERKCREB依賴(lài)性信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)軸突生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)[6-7]。

miR-132通過(guò)調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)元生成參與神經(jīng)退行性疾病。有研究構(gòu)建了小鼠胚胎干細(xì)胞細(xì)胞株CGR8模型，這種模型可以在酪氨酸羥化酶（TH）啟動(dòng)子的調(diào)控下穩(wěn)定表達(dá)綠色熒光蛋白（GFP），所以TH-陽(yáng)性神經(jīng)元可以很容易地使用熒光激活細(xì)胞分選（FACS）進(jìn)行排序。然后，對(duì)純化的TH-陽(yáng)性神經(jīng)元進(jìn)行miRNA芯片分析。由miR-132反義寡核苷酸（miR-132-ASO）誘導(dǎo)的內(nèi)源性miR-132的直接下調(diào)促進(jìn)TH陽(yáng)性神經(jīng)元的分化，而且miR-132-ASO可以大大扭轉(zhuǎn)在TH陽(yáng)性神經(jīng)元分化中miR-132起到的抑制作用。最終確定miR-132以Nurr1基因作為直接靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)Nurr1基因的表達(dá)來(lái)調(diào)控胚胎干細(xì)胞分化為多巴胺神經(jīng)元[8-9]。

阿爾茨海默病是一種多因素導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，miR-132在顳葉皮質(zhì)區(qū)和阿爾茨海默病患者大腦的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元表達(dá)下調(diào)，被認(rèn)為是參與人腦病變的首要監(jiān)管分子。在原代培養(yǎng)的神經(jīng)元中，miR-132特異性抑制劑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而miR-132過(guò)度表達(dá)起到了抗氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護(hù)性作用。Wong等[10]采用原代神經(jīng)元和PC12細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，證明了miR-132通過(guò)直接調(diào)控PTEN，F(xiàn)OXO3a和P300來(lái)控制細(xì)胞的存活，這是AKT信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控因子。進(jìn)一步研究證明PTEN，F(xiàn)OXO3a，P300和FOXO3a在阿爾茨海默癥患者的腦內(nèi)表達(dá)量顯著升高。這些結(jié)果表明，該miR-132/PTEN/FOXO3a信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性病中發(fā)揮重要作用。Lau等[11]的實(shí)驗(yàn)證明在阿爾茨海默癥的信號(hào)通路中，轉(zhuǎn)錄因子（TF）FOXO1a是miR-132另一個(gè)關(guān)鍵的靶點(diǎn)。

帕金森病是一種以運(yùn)動(dòng)癥狀為特征的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不能、肌強(qiáng)直和震顫靜止等[12]。有報(bào)道稱(chēng)miR-132通過(guò)作用于RIMS3、SEMA6D和SYNJ1三個(gè)靶基因，使細(xì)胞外配體裸露，轉(zhuǎn)錄因子整合而參與帕金森病的形成[13]。

1.2 miR-132與神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病

已有實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）通過(guò)調(diào)控miR-132樹(shù)突分支和樹(shù)突棘生成來(lái)影響神經(jīng)細(xì)胞的成熟。為了進(jìn)一步研究miR-132對(duì)于認(rèn)知功能的影響，進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示miR-132（＞3倍）的增加（超生理水平的增加）會(huì)抑制學(xué)習(xí)認(rèn)知功能。為了確保正常的學(xué)習(xí)和記憶形成，必須把miR-132的水平保持在有限的范圍內(nèi)[14]。miR-132的不正常表達(dá)會(huì)損害短期認(rèn)知記憶的形成[15]，還會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激誘導(dǎo)性認(rèn)知缺陷[16]。

在胎兒無(wú)腦畸形腦組織內(nèi)[17]、抑郁癥患者的血清內(nèi)[18]及癲癇患者體內(nèi)[19]均發(fā)現(xiàn)miR-132上調(diào)。在進(jìn)行性核上癱的患者血清內(nèi)則發(fā)現(xiàn)有miR-132的損失[20]。

2 miR-132與精神分裂癥的關(guān)系

精神分裂癥的特征在于情感、認(rèn)知、神經(jīng)形態(tài)及神經(jīng)起源的分子異常。在大腦中，miR-132的增加會(huì)影響神經(jīng)元分化，突觸的復(fù)雜性和可塑性，在精神分裂癥患者體內(nèi)，miR-132的這種作用會(huì)被打亂[21]。在精神分裂癥患者和其下一代體內(nèi)，環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體調(diào)控的miR-132顯著下調(diào)。在精神分裂癥患者中，對(duì)基因表達(dá)微陣列的miR-132靶基因表達(dá)的分析表明在精神分裂癥受試者中有26個(gè)基因上調(diào)。在精神分裂癥患者中出現(xiàn)了由NMDA受體介導(dǎo)的功能減退癥狀，NMDA拮抗劑對(duì)小鼠產(chǎn)生了使前額葉皮質(zhì)中的miR-132下調(diào)的作用。此外，在青少年時(shí)期，小鼠前額葉皮層miR-132的表達(dá)具有顯著發(fā)育調(diào)控和與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵過(guò)程重疊的作用。在產(chǎn)后短暫的時(shí)期內(nèi)，成人額葉的miR-132表達(dá)可以被NMDA受體信號(hào)的藥物抑制而下調(diào)。幾個(gè)關(guān)鍵的基因，包括DNMT3A，GATA2和DPYSL3受miR-132調(diào)控，實(shí)驗(yàn)結(jié)果最終表明，miR-132的失調(diào)和miR-132的靶基因異常表達(dá)是目前導(dǎo)致精神分裂癥的基本原理[22]。

3 miR-132與免疫炎癥的關(guān)系

miR-132的功能之一是作為體內(nèi)活性依賴(lài)整合的內(nèi)源性介質(zhì)，所以miR-132的敲除會(huì)增加促炎性分子的表達(dá)。Luikart等[23]開(kāi)發(fā)了基于病毒的方法，在小鼠海馬內(nèi)檢測(cè)和處理的活性依賴(lài)性miR-132，實(shí)驗(yàn)中，使用慢病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒記錄miR-132的活性，miR-132在適當(dāng)?shù)牡攸c(diǎn)和適當(dāng)?shù)臅r(shí)間表達(dá)，影響新生神經(jīng)元的整合。使用一個(gè)含有多個(gè)靶序列的特定的“海綿”逆轉(zhuǎn)錄病毒敲除miR-132，會(huì)損害新生神經(jīng)元融入成年人腦內(nèi)興奮性突觸電路的過(guò)程。為了評(píng)估潛在的miR-132靶點(diǎn)，在神經(jīng)元分化的PC12細(xì)胞中，使用了全基因組微陣列。在PC12細(xì)胞中miR-132敲除導(dǎo)致數(shù)百個(gè)基因的表達(dá)增加。功能分組顯示，miR-132敲除誘導(dǎo)增加最多的基因是參與炎癥/免疫信號(hào)的基因。

在大腦中，通過(guò)乙酰膽堿（ACH）的迷走神經(jīng)的分泌和攔截細(xì)胞因子的產(chǎn)生而抑制外周炎癥。miR-132以乙酰膽堿酯酶為靶向分子，在炎癥刺激引起的白細(xì)胞過(guò)表達(dá)中發(fā)揮作用。注入鎖定核酸（LNA）修飾的anti-miR-132的單核苷酸耗盡miR-132，小鼠的循環(huán)和組織中AChE升高。在轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中，突變的miR-132的3＇UTR結(jié)合位點(diǎn)使AChE基因的表達(dá)增加，但是在慢病毒感染的細(xì)胞中，pre-miR-132起到了抑制AChE的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明靶向乙酰膽堿酯酶的miR-132在腦和身體的免疫炎癥方面起到了功能調(diào)節(jié)器的作用[24]。miR-132的這種作用被用于治療自身免疫性腦脊髓炎[25]。

4 miR-132與癌癥的關(guān)系

miR-132的表達(dá)受到啟動(dòng)子的調(diào)控，并在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和集落形成中起重要作用。研究表明，上游刺激因子-1（USF-1）可以通過(guò)與miR-132的啟動(dòng)子結(jié)合而增加miR-132的表達(dá)，因此，USF-1的基因沉默可以導(dǎo)致miR-132的下調(diào)，從而避免HepG2細(xì)胞在缺氧缺糖的條件下的凋亡，可以作為肝癌的治療靶點(diǎn)[26]。在前列腺癌細(xì)胞中CpG島甲基化會(huì)下調(diào)miR-132，miR-132通過(guò)直接作用于蛋白質(zhì)-肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子和人踝蛋白2（TALIN2），控制細(xì)胞黏附，從而起到抗前列腺癌轉(zhuǎn)移的作用[27]。

miR-132在癌細(xì)胞中通過(guò)對(duì)致癌基因或抑癌基因的作用，參與癌癥的發(fā)生。You等[28]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)入的miR-132顯著抑制肺癌細(xì)胞在體外的遷移和侵襲，這表明了miR-132可能是一種新的腫瘤抑制基因。進(jìn)一步的研究表明，EMT相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子-ZEB2是miR-132的一個(gè)直接的靶基因，miR-132與ZEB2的3＇非翻譯區(qū)（3＇UTR）直接結(jié)合。進(jìn)一步研究顯示，miR-132可降低ZEB2 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。此外，過(guò)表達(dá)或沉默ZEB2能夠提高或抑制肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。同時(shí)，敲除ZEB2逆轉(zhuǎn)了由miR-132抑制劑介導(dǎo)的肺癌細(xì)胞遷移和入侵增強(qiáng)。因此，miR-132可以通過(guò)抑制靶向ZEB2所涉及的EMT過(guò)程，而抑制人類(lèi)非小細(xì)胞肺癌的遷移和侵襲[28]。由熒光素酶報(bào)告基因分析和Western blot實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-132抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中抑癌蛋白R(shí)b1的表達(dá)。過(guò)度表達(dá)的miR-132通過(guò)增加E2F靶基因的表達(dá)，降低pRb蛋白在胰腺癌細(xì)胞中表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。因此，miR-132的下調(diào)，可以有效抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖[29]。

5 其他

作為內(nèi)皮細(xì)胞特異性miRNA之一，miR-132在內(nèi)皮靶向p120RasGAP，誘導(dǎo)新血管形成，被稱(chēng)為血管生成開(kāi)關(guān)。調(diào)查結(jié)果顯示，在人類(lèi)血管生成的胚胎干細(xì)胞模型中miR-132高度上調(diào)，這在正常內(nèi)皮中是檢測(cè)不到的。對(duì)患有視網(wǎng)膜疾病的小鼠眼球轉(zhuǎn)染miR-132模擬物及拮抗劑，發(fā)現(xiàn)miR-132拮抗劑可以抑制小鼠病變部位血管生長(zhǎng)，阻止病情發(fā)展。miR-132作為血管生成開(kāi)關(guān)，通過(guò)抑制內(nèi)皮p120RasGAP表達(dá)而使Ras激活和誘導(dǎo)新生血管形成，而anti-miR-132則需要在血管保持靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)才可以起到抑制新血管形成的作用[30]。

在心血管疾病中，miR-132同樣發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。利用miRNA芯片和qPCR分析，慢性輸注血管緊張素Ⅱ后，造成大鼠高血壓和心肌肥厚，大鼠的心臟、主動(dòng)脈壁和腎臟的miR-132明顯升高，此外，活化的內(nèi)皮素受體，另一個(gè)Gαq偶聯(lián)受體，也可增加miR-132的含量。相關(guān)研究分析了從心臟搭橋手術(shù)后的剩余動(dòng)脈組織中獲得的乳腺內(nèi)動(dòng)脈的組織樣本，發(fā)現(xiàn)使用AT1R受體阻滯劑治療的搭橋手術(shù)患者的動(dòng)脈中miR-132表達(dá)水平降低，而用β-阻斷劑治療則沒(méi)有效果[31]。數(shù)據(jù)表明miR-132參與了血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的高血壓的形成，為高血壓病的機(jī)制提供了新的視角[31]。

除了上述疾病，miR-132還參與其他疾病的形成，比如：在哺乳動(dòng)物中，miR-132已顯示出調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的功能參與肥胖的形成[32]；miR-132參與介導(dǎo)骨髓細(xì)胞的血管生成活性的損害[33]；在慢性阻塞性肺疾病患者體內(nèi)出現(xiàn)miR-132的上調(diào)[34]。

6 展望

眾多研究證明了miRNA在基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要地位，為疾病診斷治療提供了新的思路和強(qiáng)有力的干預(yù)策略。雖然目前對(duì)miR-132的調(diào)控知識(shí)了解得已相對(duì)較深，但在之后的幾年里，仍有很多方面值得研究，例如：進(jìn)一步了解miR-132的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過(guò)程，如何參與神經(jīng)組織與免疫組織之間的通信等過(guò)程。隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入，miR-132將有望實(shí)現(xiàn)從理論研究到藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，也必將在miRNA參與疾病診斷治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重要的應(yīng)用價(jià)值。

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Physiological function of miR-132 and its effects in diseases

CHEN Xinyue1HU Xueling2SUN Lihua2▲
1.Harbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin150081,China;2.Department of Pharmacology,College of Pharmacy,Harbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin150081,China

MicroRNAs(miRNAs)is endogenous small RNAs that regulate gene expression at the post-transcriptional level by mediating mRNA degradation or transcriptional inhibition.The length of mature miR-132 sequence is 22 bp, which comes from the 66 bp precursor of miR-132.miR-132 is conserved,which shares the same sequence and structure among human,rat,mouse.miR-132 had tissue specificity,which is highly expressed in nervous tissues,involved in axonal growth,proliferation and differentiation of synapses,neural tumor formation process.This review arm to further clarify that miR-132 plays an important role in cancer,neurodegenerative diseases,schizophrenia,immune system diseases.

miR-132;Cancer;Nervous system diseases;Immune system diseases

Q78

A

1673-7210（2014）10（b）-0159-04

2014-07-08本文編輯：任念）

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)81371211）。

陳鑫玥（1993-），女，黑龍江哈爾濱人，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)2011級(jí)臨床在讀七年制。

▲通訊作者