藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題的分析及建議

田光彩

（濮陽市食品藥品檢驗(yàn)所，河南 濮陽 457000）

藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題的分析及建議

田光彩

（濮陽市食品藥品檢驗(yàn)所，河南 濮陽 457000）

該文針對《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》的要求，對藥品注冊現(xiàn)場核查工作中遇到的常見問題進(jìn)行了分析。

藥品；注冊；現(xiàn)場核查

《藥品注冊管理辦法》明確規(guī)定省(自治區(qū)、直轄市)食品藥品監(jiān)督管理部門必須對申請新藥臨床研究、生產(chǎn)、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種的生產(chǎn)及部分補(bǔ)充申請開展現(xiàn)場核查工作，審查其真實(shí)性和規(guī)范性，強(qiáng)調(diào)藥品注冊現(xiàn)場核查是對申報(bào)資料真實(shí)可靠性進(jìn)行審查極其重要的方式。

為應(yīng)對當(dāng)前藥品研制環(huán)節(jié)存在的突出問題，國家局在全國范圍內(nèi)組織開展了藥品研制自查自糾工作，在取得初步成效的基礎(chǔ)上，又深入開展藥品注冊現(xiàn)場核查工作。

藥品注冊現(xiàn)場核查是藥品注冊審評工作的重要組成部分。過去，藥品注冊工作偏重申報(bào)資料審查，輕視現(xiàn)場核查，品種能否被注冊關(guān)鍵是看申報(bào)資料是否符合規(guī)定要求，以至于申報(bào)資料的真實(shí)性只有靠研究機(jī)構(gòu)自我約束。雖然目前已建立了新藥、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊現(xiàn)場核查和抽樣制度，但是尚缺乏現(xiàn)場核查細(xì)則，其核查力度也顯不足。一些申報(bào)單位受利益驅(qū)動，只重視研究的結(jié)果和申報(bào)資料的撰寫，致使藥品研制和注冊申報(bào)中存在著不少弄虛作假行為。為解決這一問題，國家食品藥品監(jiān)管局在全國深入開展藥品注冊現(xiàn)場核查工作，規(guī)范藥品研制行為，從源頭上保證人民群眾用藥安全有效。因此，在現(xiàn)場核查工作中必須注重每一個(gè)環(huán)節(jié)，確保查而不漏，切實(shí)保證藥品注冊申報(bào)資料的真實(shí)可靠。筆者依據(jù)《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》的要求，結(jié)合實(shí)際工作體會，對藥品注冊現(xiàn)場核查工作中遇到的常見問題及原因進(jìn)行分析并提出相應(yīng)的對策。

1 現(xiàn)場核查中常見的問題

1.1 藥品研制及研究原始記錄不規(guī)范，缺乏原始性。一個(gè)完善、真實(shí)、規(guī)范的藥品研制記錄是反映藥品研制工作真實(shí)科學(xué)的重要標(biāo)志。藥品研制開發(fā)是一項(xiàng)技術(shù)性、探索性很強(qiáng)的復(fù)雜工作，不經(jīng)歷失敗卻能一蹴而就取得成功的記錄難以讓人信服，而在現(xiàn)場核查中卻經(jīng)常發(fā)現(xiàn)大部分研制研究的原始記錄只記錄成功的、可用于申報(bào)資料中的數(shù)據(jù)結(jié)果，而沒有一個(gè)完整的研制研究的過程摸索記錄；部分原始記錄過于簡單，只記錄結(jié)果數(shù)據(jù)，沒有研制過程的原始數(shù)據(jù)記錄；部分原始記錄規(guī)范性差，尤其是工藝、質(zhì)量研究等記錄，有些只是幾個(gè)數(shù)據(jù)的羅列，沒有試驗(yàn)方案和試驗(yàn)過程，缺乏規(guī)范、全面的內(nèi)容和格式；部分研制工作實(shí)際上由多人完成，而記錄中只有一人；部分記錄隨意涂改試驗(yàn)時(shí)間和數(shù)據(jù)，重新謄寫，使用活頁紙事后裝訂，少數(shù)原始記錄甚至出現(xiàn)試驗(yàn)順序前后顛倒或與試驗(yàn)時(shí)間不一致的情況。

1.2 現(xiàn)場條件與樣品研制所需條件不一致。此現(xiàn)象在現(xiàn)場核查中時(shí)有發(fā)現(xiàn)，部分藥品研制單位并不具備其注冊申請所申報(bào)樣品的研究、試制或檢驗(yàn)條件，如某些單位缺少必要的大生產(chǎn)設(shè)備；部分研制單位由單人同時(shí)進(jìn)行幾個(gè)不同品種的研究工作或者單人完成大量樣品的試制，但從工作量上看，由單人獨(dú)立完成并不切合實(shí)際；部分研究單位并未進(jìn)行如申報(bào)資料所述的工藝處方篩選；研制人員與申報(bào)資料記載不一致，尤其體現(xiàn)在委托研究申報(bào)資料中；委托結(jié)構(gòu)確證沒有記錄，不能確定何時(shí)提供何批樣品進(jìn)行試驗(yàn)；購買原料發(fā)票與樣品試制情況不符；無法提供上市對照藥品購買發(fā)票等。

1.3 實(shí)驗(yàn)圖譜缺少原始性。部分申報(bào)資料的質(zhì)量穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)圖譜缺少如帶有存盤路徑的原始圖譜數(shù)據(jù)文件名、數(shù)據(jù)采集時(shí)間、操作者、采用分析方法或參數(shù)等可追溯關(guān)鍵信息，使用國產(chǎn)或較早版本進(jìn)口工作站軟件的圖譜尤為常見；有些企業(yè)不能提供實(shí)驗(yàn)圖譜的原始電子圖；HPLC、GC、IR等精密檢驗(yàn)儀器的使用沒有記錄或記錄不全等。

1.4 試制樣品管理不規(guī)范。部分研制單位樣品數(shù)量與試制記錄不符，試制量、取樣使用量、剩余量無法對應(yīng)；留樣樣品無標(biāo)簽標(biāo)識，部分長期留樣樣品沒有與申報(bào)資料一致的直接接觸藥品的內(nèi)包裝；留樣樣品的貯藏環(huán)境不符合要求。

2 現(xiàn)場核查中常見問題的建議

2.1 藥品注冊申報(bào)資料的真實(shí)、完整、規(guī)范是做好藥品研究的重要保證。從上述現(xiàn)場核查常見的問題中不難看出，現(xiàn)階段藥品申報(bào)資料無論在真實(shí)性和規(guī)范性上都存在著一些問題。基于目前現(xiàn)場核查實(shí)際情況，藥品注冊人員有必要積極應(yīng)對，最大可能地履行自己的職責(zé)，規(guī)范藥品研制秩序。

2.2 加強(qiáng)對藥品研制機(jī)構(gòu)的管理，逐步建立資格準(zhǔn)入制度。藥品研制機(jī)構(gòu)是新藥開發(fā)的主體，是確保研制工作真實(shí)規(guī)范，保證新藥安全有效的首要責(zé)任體，提高藥品研制機(jī)構(gòu)規(guī)范化管理水平是保證新藥質(zhì)量檻，建立資格準(zhǔn)入制度，將有助于提高藥品研制機(jī)構(gòu)的研究條件和管理水平，確保新藥研究開發(fā)科學(xué)規(guī)范、資料真實(shí)可靠?，F(xiàn)階段，應(yīng)抓緊制定藥學(xué)研究機(jī)構(gòu)的管理規(guī)范，對藥品研制機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查，只有符合要求的研究單位方有資格出具申報(bào)研究報(bào)告，逐步淘汰條件差、管理混亂的研究機(jī)構(gòu)。

2.3 建立藥品研制和申報(bào)單位信用檔案信息數(shù)據(jù)庫。當(dāng)前，藥品研制和申報(bào)資料的真實(shí)規(guī)范性很大程度上依賴于藥品研制和申報(bào)單位的自律程度，因此有必要建立藥品研制和申報(bào)單位信用檔案信息數(shù)據(jù)庫，鼓勵(lì)守信規(guī)范的單位而懲戒弄虛作假的研制申報(bào)單位。在實(shí)際工作中，可以結(jié)合日常監(jiān)督檢查和現(xiàn)場核查情況，綜合考慮各藥品研制和申報(bào)單位歷次現(xiàn)場核查結(jié)果，將研制和申報(bào)單位按照信用等級進(jìn)行分類，建立檔案。對于規(guī)范的研究單位可以減少檢查頻次，對信譽(yù)差的單位要重點(diǎn)監(jiān)督，甚至在一定的期限內(nèi)取消研制和申報(bào)資格。這樣，既增強(qiáng)了現(xiàn)場核查的重要性和威懾力，又可以發(fā)揮典型示范的作用，同時(shí)適當(dāng)減輕監(jiān)督管理部門的工作量。

2.4 加強(qiáng)藥品注冊申報(bào)隊(duì)伍的建設(shè)。建立具備相應(yīng)法規(guī)水平和業(yè)務(wù)素質(zhì)的藥品注冊員隊(duì)伍，加強(qiáng)注冊法規(guī)宣傳培訓(xùn)，加強(qiáng)GLP、GMP、GCP及有關(guān)技術(shù)要求規(guī)范的培訓(xùn)，使藥品研制和申報(bào)單位人員都能切實(shí)掌握相應(yīng)的藥品研制和注冊管理規(guī)范要求，通過提高人員素質(zhì)提高申報(bào)質(zhì)量。建議對藥品注冊人員進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目己?，要求他們持證上崗，使人員素質(zhì)得到基本保證，這將有利于目前的注冊工作，使其更為規(guī)范有序。

2.5 建立藥品研制立項(xiàng)備案制度。針對現(xiàn)階段藥品申報(bào)量大，品種重復(fù)多，部分申報(bào)材料在研制時(shí)間上弄虛作假的狀況，可以實(shí)行藥品研制備案制度。即藥品申報(bào)單位在選定項(xiàng)目后，將該研究計(jì)劃報(bào)藥品監(jiān)督管理局備案。這樣，藥品注冊管理部門可以及時(shí)介入新藥開發(fā)階段，提供咨詢服務(wù)，減少研究工作的失誤，也可避免研究單位相互過度仿效，增加在研制時(shí)間上的作假難度，震懾違規(guī)企業(yè)在藥品研制上的短期投機(jī)造假行為，從藥品研制的起始源頭入手，提高新藥申報(bào)的質(zhì)量與水平。

2.6 加強(qiáng)對藥品研制過程的監(jiān)督管理。藥品注冊現(xiàn)場核查屬事后監(jiān)督，只能對研究的設(shè)備、人員和研究記錄等進(jìn)行檢查，目前情況下并無法監(jiān)督研究試制的過程，難以發(fā)現(xiàn)并杜絕少數(shù)單位的作假行為。因此，加大對藥品研制過程的監(jiān)督檢查至關(guān)重要。在建立藥品研制立項(xiàng)備案制度的基礎(chǔ)上，應(yīng)對藥品研制單位研究行為進(jìn)行必要的抽查，掌握其研制進(jìn)度，這樣就將監(jiān)督關(guān)口前移，更能保證研究的真實(shí)性和規(guī)范性。

2.7 加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)研究規(guī)范建設(shè)。針對當(dāng)前藥品研究記錄極為不規(guī)范的混亂現(xiàn)象，有必要制訂統(tǒng)一格式的藥品研究記錄?？梢愿鶕?jù)國家有關(guān)原始記錄管理規(guī)定，按照藥學(xué)、藥理、毒理等不同研究要求，制定不同的格式規(guī)范，強(qiáng)制藥品研制單位使用，確保研制原始記錄規(guī)范真實(shí)。加強(qiáng)GC、HPLC、IR等常用實(shí)驗(yàn)儀器工作站規(guī)范建設(shè)，制定技術(shù)門檻，逐步淘汰落后的易于數(shù)據(jù)造假、時(shí)間造假的實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備。

2.8 規(guī)范現(xiàn)場核查管理辦法，加大對違規(guī)行為的處罰力度。在當(dāng)前藥品注冊現(xiàn)場[1]核查要點(diǎn)及判定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，針對不同藥品、不同研究內(nèi)容，盡快制定相應(yīng)的現(xiàn)場核查管理辦法，明確現(xiàn)場核查的內(nèi)容和方法，規(guī)范核查程序，使現(xiàn)場核查更規(guī)范易行。對核查中發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為，結(jié)合藥品研制和申報(bào)單位信用檔案，應(yīng)加大處罰力度，對于違規(guī)行為惡劣的單位或個(gè)人應(yīng)該給以嚴(yán)格的處罰，并取消其從事藥品研制和藥品品種注冊工作的資格，通過嚴(yán)格執(zhí)法，使我們的藥品申報(bào)和監(jiān)管工作邁上一個(gè)新的臺階，保證藥品研制和注冊申報(bào)各環(huán)節(jié)規(guī)范有序。

做好藥品注冊核查工作，規(guī)范藥物的研制秩序，保證藥物研制過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)、可靠，確保公眾權(quán)益，創(chuàng)建一個(gè)公平競爭的藥品研制環(huán)境是醫(yī)藥工作者的職責(zé)。

[1] 唐效鳴.《藥品注冊管理辦法》中省級藥監(jiān)部門藥品注冊管理職能規(guī)定[J].中國藥業(yè),2008,17(18);6-7.

R9

C

1671-8194（2014）35-0398-02