誤診為藥物相關(guān)性膽管消失綜合征的藥物性肝損傷1例

鄒亞斌 郭曉林 季慧范 聶深鈺 邢云龍 李 旭

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院病理科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

1 病歷摘要

患者，女，68歲，因發(fā)現(xiàn)目黃、尿黃2年，加重伴乏力15 d入院。患者于入院2年前發(fā)現(xiàn)目黃、尿黃，無惡心、嘔吐，無腹脹、腹痛，無灰白便，食欲可，無乏力，未在意，1年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能明顯異常，未行系統(tǒng)治療，未監(jiān)測(cè)肝功，15天前出現(xiàn)乏力，并伴有瘙癢，癥狀逐漸加重。入院查體:體溫36.5℃，脈搏80次/min，呼吸18次/分，血壓130/70 mmHg。一般狀態(tài)尚可，無貧血貌，皮膚、鞏膜中度黃染，未見明顯蜘蛛痣，頸部淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，無肝掌。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率：80次/min，節(jié)律規(guī)整，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平坦，腹軟，右上腹輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)叩擊痛陰性，移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢無水腫。既往：糖尿病史4年，長(zhǎng)期口服中藥降糖，未定期監(jiān)測(cè)血糖，中藥成分不詳；高血壓病史3年，血壓最高達(dá)165/90 mmHg，口服硝苯地平緩釋片，血壓控制尚可。輔助檢查：肝功：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶111 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶87 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶1 012 U/L，堿性磷酸酶643 U/L，膽堿酯酶6 286 U/L，白蛋白38.7 g/L，總膽紅素115.1 μmol/L，直接膽紅素76.9 μmol/L，間接膽紅素38.2 μmol/L，總膽汁酸75.2 μmol/L；ANA系列：著絲點(diǎn)型 1∶320；腫瘤標(biāo)志物：CA199：56.54 U/ml。自身免疫肝病相關(guān)抗原、凝血常規(guī)未見異常。肝膽脾CT平掃+三期增強(qiáng)：肝臟形態(tài)改變，慢性肝損害不除外；肝右葉近膈頂小血管瘤，肝左葉近膈頂鈣化灶；膽囊炎；脾略飽滿；左腎微小結(jié)石；十二指腸降段憩室；右肺炎變。磁共振胰膽管造影回報(bào)肝內(nèi)膽管未見明確異常，膽總管未見擴(kuò)張；考慮十二指腸降段憩室。自帶于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院肝臟穿刺活檢結(jié)果：送檢肝穿刺活檢組織長(zhǎng)1 cm，見匯管區(qū)8個(gè)；肝腺泡結(jié)構(gòu)紊亂；肝細(xì)胞水樣變性，部分肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，肝細(xì)胞再生明顯；中度點(diǎn)灶狀壞死，可見2處橋接壞死；肝竇擴(kuò)張，其內(nèi)少許炎細(xì)胞浸潤(rùn)。匯管區(qū)擴(kuò)張，纖維化及中度界面炎；約50%的匯管區(qū)動(dòng)脈伴行膽管消失，局灶細(xì)膽管增生；間質(zhì)內(nèi)較多淋巴細(xì)胞，少許漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，相當(dāng)于G4S2改變。結(jié)論:不除外膽管消失綜合征，建議外院會(huì)診進(jìn)一步明確診斷。綜上，結(jié)合患者病史、癥狀、體征及輔助檢查，考慮患者慢性肝損傷診斷明確，病理結(jié)果考慮不除外膽管消失綜合征，但考慮到膽管消失綜合征目前無特殊治療方法，診斷需謹(jǐn)慎，故建議再次行肝臟穿刺活檢，病理回報(bào)慢性藥物性肝損傷(損傷靶位為肝實(shí)質(zhì)及膽小管)，活動(dòng)期輕-中度肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管淤膽，病變程度相當(dāng)于G3S2-3。因患者同時(shí)有長(zhǎng)期應(yīng)用中藥降糖病史，結(jié)合病理結(jié)果，最終診斷為慢性藥物性肝損傷，肝血管瘤，膽囊炎，左腎結(jié)石，十二指腸憩室，高血壓病2級(jí)(極高危險(xiǎn)組)。囑患者停用所有可能引起肝臟損傷藥物，同時(shí)給予還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿保肝治療，口服熊去氧膽酸改善淤膽。約2 w后復(fù)查肝功：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：56 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：70 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶568 U/L，堿性磷酸酶310 U/L，膽堿酯酶7 800 U/L，白蛋白41 g/L，總膽紅素80 μmol/L，直接膽紅素50 μmol/L，間接膽紅素30 μmol/L，總膽汁酸50 μmol/L。4 w后復(fù)查肝功：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：35 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶:50 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶319 U/L，堿性磷酸酶1 98 U/L，膽堿酯酶9 000 U/L，白蛋白41 g/L，總膽紅素68 μmol/L，直接膽紅素43 μmol/L，間接膽紅素25 μmol/L，總膽汁酸40 μmol/L，病情好轉(zhuǎn)出院,隨訪至今無復(fù)發(fā)。

2 討 論

肝臟是大多數(shù)藥物生物化學(xué)轉(zhuǎn)化代謝的場(chǎng)所，也是藥物及其代謝產(chǎn)物損傷的靶器官。在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷(DILI)。DILI可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的患者身上；可發(fā)生在用藥超量時(shí)，也可發(fā)生在正常用量的情況下。已知超過600多種藥物可引起DILI。藥物導(dǎo)致的肝損傷機(jī)制目前尚未完全闡明，目前認(rèn)為與細(xì)胞色素P450酶(CYP450)代謝激活、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)破壞、線粒體損傷、細(xì)胞凋亡、自身免疫激活、膽汁淤積和膽小管損傷等機(jī)制有關(guān)。DILI的臨床表現(xiàn)多樣，一般可分為急性和慢性。急性DILI是指第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷；發(fā)病2次以上或肝功能異常持續(xù)半年以上則為慢性DILI。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常有乏力、納差、黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶的升高等表現(xiàn)，血清膽紅素升高和凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)與肝損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)〔1〕。實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)特殊的血清自身抗體如抗M6，抗LKM2，抗CYPlA2，抗CYP2E1，血液藥物分析陽性。病理被認(rèn)為是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其表現(xiàn)多種多樣，肝內(nèi)所有細(xì)胞均會(huì)受到藥物的影響，故診斷較困難，而主要改變包括肝活檢有藥物沉積及小囊泡性脂肪肝、嗜伊紅細(xì)胞浸潤(rùn)、小葉中央壞死等肝損傷證據(jù)。

膽管消失綜合征(VBDS)指由諸多因素引起的、以肝內(nèi)膽汁淤積為主要臨床表現(xiàn)的綜合征。藥物相關(guān)性膽管消失綜合征的臨床表現(xiàn)與其他病因引起的VBDS相似，主要包括乏力、瘙癢、黃疸、消化道癥狀、高脂血癥、黃色瘤、營(yíng)養(yǎng)吸收障礙等。實(shí)驗(yàn)室檢查有堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯升高，可伴高直接膽紅素血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高〔2〕。膽管損傷程度較高者磁共振胰膽管成像(MRCP)可提示肝內(nèi)外膽管纖細(xì)。肝穿病理示匯管區(qū)小葉間膽管消失大于50% 甚至全部消失，伴匯管區(qū)炎癥、纖維化，小葉中心性肝細(xì)胞壞死和明顯的膽管上皮破壞〔3〕。該病為藥物性肝損傷的一種特殊類別，近幾年病例有所增加，已報(bào)道有30 余種藥物可導(dǎo)致VBDS，而且即使停藥VBDS仍可能發(fā)生〔4〕。最根本的診斷依據(jù)在于存在明確用藥史同時(shí)病理存在膽管消失綜合征的典型改變。當(dāng)診斷明確后，目前尚沒有可以誘發(fā)膽管再生的方法，所以治療方法多集中于支持對(duì)癥治療。較早期治療可采用熊去氧膽酸及糖皮質(zhì)激素，肝移植則是晚期病例可采取的措施〔5～8〕停用肝損藥物、應(yīng)用利膽劑和免疫抑制劑均有一定的效果。慢性膽汁淤積可出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏、骨質(zhì)疏松、膽石癥和高脂血癥，以及肝硬化門脈高壓的并發(fā)癥。

本病例提示，對(duì)于具有明確用藥史，同時(shí)有肝臟損傷的患者，應(yīng)考慮到膽管消失綜合征的可能，但應(yīng)注意診斷依據(jù)的充分，盡早行肝臟穿刺活檢，必要時(shí)可多次穿刺，以求明確診斷及疾病類型，制定正確合理的治療方案，密切隨訪，改善預(yù)后。

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