中性粒細(xì)胞的功能及其與自身免疫性疾病關(guān)聯(lián)性研究進展①

劉義慶 盧冰如 綜述 張炳昌 趙躍然 審校 （山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟南 250021）

中性粒細(xì)胞的功能及其與自身免疫性疾病關(guān)聯(lián)性研究進展①

劉義慶 盧冰如 綜述 張炳昌 趙躍然 審校 （山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟南 250021）

中性粒細(xì)胞是人體內(nèi)最主要的固有免疫細(xì)胞之一，感染及炎癥發(fā)生時，在趨化因子作用下第一時間募集到疾病發(fā)生位點。細(xì)菌、真菌及病毒等病原微生物感染過程中，中性粒細(xì)胞通過吞噬殺傷和分泌抗菌物質(zhì)發(fā)揮其固有免疫作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，中性粒細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能越來越受到重視。NETs是新發(fā)現(xiàn)的中性粒細(xì)胞抗感染機制，能夠網(wǎng)絡(luò)病原菌限制其散播范圍，提高局部抗菌物質(zhì)濃度消除病原菌。中性粒細(xì)胞是人體內(nèi)最重要的炎癥介導(dǎo)細(xì)胞，其具有在炎癥發(fā)生過程中趨化、游出、釋放炎癥介質(zhì)及蛋白酶類的生物學(xué)特性，可以引起廣泛的組織損傷。NETs在發(fā)揮胞外抗菌作用的同時，限制各種抗菌性顆粒蛋白的擴散能夠減少中性粒細(xì)胞引起的組織損傷，但同時NETs的形成及清除障礙會加重某些自身免疫性疾病的嚴(yán)重程度。此外，中性粒細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、機體抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體的產(chǎn)生在自身免疫病發(fā)病機制中也有重要作用。本文旨在著重對中性粒細(xì)胞在感染及炎癥中的免疫功能、NETs的功能和形成機制以及中性粒細(xì)胞在某些常見自身免疫病發(fā)病中的作用進行簡單綜述。

1 中性粒細(xì)胞在感染及炎癥中的免疫功能

1.1 中性粒細(xì)胞活化及其固有免疫作用 感染發(fā)生時，中性粒細(xì)胞在各種趨化因子如IL-8、IL-1β、TNF、內(nèi)毒素、前列腺素類及白三烯（LTs）等作用下，迅速從外周循環(huán)中募集到感染位點發(fā)揮其固有免疫作用。中性粒細(xì)胞內(nèi)含有多種顆粒，嗜天青顆粒（初級顆粒）、特異性顆粒（次級顆粒）、明膠酶顆粒及分泌小泡等。分泌小泡膜含有多種與中性粒細(xì)胞活化相關(guān)的膜蛋白，如 CD11b/CD18（β2類整合素）、補體受體 1（CR1）、CD14、CD16、甲酰基受體等。中性粒細(xì)胞表面CD62L分子與激活的內(nèi)皮細(xì)胞表面的P-選擇素結(jié)合后，激活富含VAMP-2的分泌小泡與細(xì)胞膜融合，使得中性粒細(xì)胞活化膜蛋白上調(diào)，釋放中性粒細(xì)胞胞漿蛋白，進一步趨化炎癥細(xì)胞，促進炎癥反應(yīng)進程［1，2］。由于在這一炎癥臨界階段分泌小泡胞吐作用不會導(dǎo)致蛋白酶的釋放，可以有效的避免組織損傷。中性粒細(xì)胞活化機制可能與上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子的表達、增加腫瘤壞死因子產(chǎn)生、血小板活化內(nèi)皮素-1分泌增加和高脂血癥以及細(xì)胞因子IL-1、1L-6和IL-8等有關(guān)［3］。此外，補體 C5a、LPS、PAF、f-MLP 等也可激活中性粒細(xì)胞。活化的中性粒細(xì)胞在感染位點吞噬病原微生物，形成吞噬小體，吞噬小體與嗜天青顆粒融合引起后者脫顆粒使得酶類注入吞噬小體;同時活化的中性粒細(xì)胞觸發(fā)胞膜上的NADPH氧化酶，引起中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生大量活性氧代謝產(chǎn)物，病原微生物在酶類及活性氧共同作用下被殺傷降解。蛋白酶類及活性氧的產(chǎn)生和釋放同時會造成嚴(yán)重的組織損傷。

1.2 中性粒細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能 中性粒細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，其分泌的細(xì)胞因子包括 IL-8、TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-10、IL-12、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、集落刺激因子（GSF）等［4］。作為第一時間到達感染發(fā)生位點的免疫細(xì)胞，中性粒細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在單核巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞（DC）的活化和募集反應(yīng)中起重要作用［5，6］。IL-10是一種多效性免疫調(diào)節(jié)及抗炎細(xì)胞因子，可以下調(diào)Th1型輔助T細(xì)胞分化所需細(xì)胞因子、MHCⅡ類分子及巨噬細(xì)胞活化聯(lián)合刺激因子的表達，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答類型。中性粒細(xì)胞內(nèi)含有少量的IFN-γ存儲，同時可以在IL-12誘導(dǎo)下合成并釋放IFN-γ，通過自分泌作用IFN-γ又可以刺激IL-12的生成，形成正反饋機制;IL-12和 IFN-γ共同刺激Th1細(xì)胞，有利于遲發(fā)超敏反應(yīng)［7］。另外，IL-12和IFN-γ可以協(xié)同刺激CTL細(xì)胞的增殖和分化，從而增強后續(xù)細(xì)胞免疫反應(yīng)。BAFF是1999年發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子超家族成員之一（又名 BLyS、THANK、TALL-1、TNFSF13B 和zTNF4），它能與B 淋巴細(xì)胞特異性結(jié)合并誘導(dǎo)其增生、分化并分泌免疫球蛋白，在體液免疫中發(fā)揮重要作用［8］。中性粒細(xì)胞是BAFF主要表達細(xì)胞之一，IL-10、IFN-γ和IFN-α可以刺激其表達，從而激活B淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)體液免疫進程。BAFF有膜結(jié)合蛋白和可溶性配體（hs-BAFF）兩種存在形式，有研究顯示在中性粒細(xì)胞性滲出物中G-CSF能夠刺激中性粒細(xì)胞合成及分泌可溶性B淋巴細(xì)胞活化因子（BLyS），參與自身免疫性反應(yīng)［9］。

2 中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）

2.1 新的胞外殺菌機制:中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（Neutrophil extracellular traps，NETs）是新發(fā)現(xiàn)的中性粒細(xì)胞抗感染機制，2004年由Brinkmann等在Science雜志上首次提出［10］。NETs由染色質(zhì)DNA及中性粒細(xì)胞顆粒蛋白組成，所含蛋白多為易于結(jié)合DNA的陽離子殺菌性蛋白，包括組蛋白、防御素、彈性蛋白酶、蛋白酶3、肝素結(jié)合蛋白、組織蛋白酶G、乳鐵蛋白及髓過氧化物酶等［11］。體外實驗中，成熟中性粒細(xì)胞在PMA、IL-8、LPS刺激下能夠釋放染色質(zhì)及顆粒蛋白構(gòu)成NETs;在體內(nèi)，自發(fā)性闌尾炎、敗血癥和先兆子癇已被證實有NETs的形成。NETs可以誘捕并殺傷多種病原微生物，例如金黃色葡萄球菌、志賀氏菌、釀膿鏈球菌、炭疽芽孢桿菌、白色念珠菌、利什曼原蟲等，通過網(wǎng)絡(luò)、誘捕并限制其擴散范圍，提高感染所在部位抗菌物質(zhì)濃度實現(xiàn)胞外殺傷作用［2］。鈣網(wǎng)蛋白是中性粒細(xì)胞內(nèi)富含的抗菌物質(zhì)，在抗真菌感染中起重要作用，Urban等［11］證實 NETs內(nèi)含有鈣網(wǎng)蛋白，可以作為一種新的鈣網(wǎng)蛋白釋放機制參與抗白色念珠菌的感染性炎癥反應(yīng)。但是在對結(jié)核分枝桿菌體外誘導(dǎo)NETs產(chǎn)生的研究中顯示，雖然兩種毒力不同的結(jié)核分枝桿菌菌株M.tuberculosis H37Rv和9600046 M.canettii均能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活性氧（ROS）產(chǎn)生及NETs的形成，NETs對這兩種菌株卻沒有殺傷作用［12］。同時也有報道顯示病原微生物會產(chǎn)生針對NETs的逃逸機制，金黃色葡萄球菌核酸酶能夠降解NETs抵抗其抗菌活性，相較于野生株，核酸酶缺陷突變株金黃色葡萄球菌對NETs胞外殺菌作用更加敏感［13］;煙曲霉菌分生孢子表面疏水蛋白RodA具有免疫惰性，能夠減少NETs的產(chǎn)生從而限制其對孢子的殺傷能力，證明NETs在煙曲霉菌感染中并不起主要殺傷作用，可能只發(fā)揮抑制真菌及限制真菌擴散的功能［14］。

2.2 中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成機制 關(guān)于NETs的形成機制，目前比較一致的觀點認(rèn)為NETs形成過程是一種依賴活性氧的不同于細(xì)胞壞死和凋亡的細(xì)胞死亡途徑，使得中性粒細(xì)胞能夠在其生命周期以外發(fā)揮病原微生物殺傷作用。關(guān)于NETs具體的形成過程，F(xiàn)uchs等［15］證實，從外周血當(dāng)中分離的中性粒細(xì)胞在PMA刺激下，首先典型的桿狀核結(jié)構(gòu)模糊不見，常染色質(zhì)和異染色質(zhì)的區(qū)別消失;接著細(xì)胞內(nèi)在的膜結(jié)構(gòu)消失，NETs組成成分染色質(zhì)和顆粒蛋白得以混合;最終細(xì)胞膜以一種不同于壞死和凋亡的方式裂解，釋放成熟的NETs;整個過程依賴ROS的參與。此外，有研究顯示肽基精氨酸脫亞胺酶4（PAD4）在染色體解凝過程中發(fā)揮重要作用，影響NETs形成，因此其在由NETs介導(dǎo)的細(xì)菌殺傷過程中也是不可或缺的［16］。相對的，一種線粒體來源DNA形成的NETs已被證實存在，這種NETs可以由有活性的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，而無需經(jīng)歷細(xì)胞死亡［17］。

3 中性粒細(xì)胞與常見自身免疫病

3.1 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎（ANCA associated systemic vasculitis，AASV）是一類由遺傳、環(huán)境及免疫等諸多因素共同作用所致的系統(tǒng)性自身免疫疾病，主要包括韋格納肉芽腫?。╓G）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、變應(yīng)性肉芽腫血管炎綜合征（CSS）和ANCA相關(guān)性局灶壞死性新月體腎炎，中性粒細(xì)胞在其發(fā)病中起重要作用。ANCA是一類針對中性粒細(xì)胞主要顆粒成分和單核細(xì)胞溶酶體的自身抗體，是AASV特征性血清標(biāo)志之一;ANCA主要靶抗原為蛋白酶3（PR3）和MPO，活化的中性粒細(xì)胞表面表達并釋放PR3和MPO，其表達和分泌的PR3也可植于內(nèi)皮細(xì)胞表面。ANCA通過與細(xì)胞表面靶抗原結(jié)合激活中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷組織，參與局部血管炎的發(fā)生。此外，多種可由活化的中性粒細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子亦參與到AASV 發(fā)病過程中，如 IL-8、IL-10、IL-12、B 淋巴細(xì)胞刺激因子（BlyS）等。IL-8可以趨化和激活中性粒細(xì)胞進一步加重疾病進程;IL-10誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化并在B細(xì)胞產(chǎn)生抗體中起重要作用;WG患者IL-12的調(diào)節(jié)異常致IFN-γ過度表達，IFN-γ可增加內(nèi)皮細(xì)胞表面低親和力的FcγR表達，有利于循環(huán)免疫復(fù)合物在血管壁局部作用;BlyS表達在實驗動物模型中可產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，因此BlyS在ANCA的產(chǎn)生機制和AASV的發(fā)病機制中可能起重要作用［18］。

Kai Kessenbrock等人研究了NETs在小血管性血管炎（Small-vessel vasculitis，SVV）發(fā)病中的作用，證實SVV病人能夠在沒有微生物感染的情形下促進NETs的產(chǎn)生。SVV病人體內(nèi)由ANCA誘導(dǎo)產(chǎn)生的NETs為細(xì)胞核來源而非線粒體來源的，并且含有ANCA靶抗原PR3和MPO。ANCA因此可以通過NETs為免疫系統(tǒng)提供的抗原染色質(zhì)復(fù)合物不斷誘導(dǎo)NETs產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)［19］。

3.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種典型的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，臨床上可表現(xiàn)為多系統(tǒng)、多臟器受累。目前病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，其發(fā)病受遺傳因素（可能存在一種或多種與疾病相關(guān)的易感基因）、免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌、環(huán)境因素（如紫外照射、藥物、病毒感染）等多因素影響。在免疫學(xué)發(fā)病因素中，針對雙鏈DNA（dsDNA）和其他胞核成分自身抗原所產(chǎn)生的自身抗體發(fā)揮極為重要的作用。機體內(nèi)此類抗原的產(chǎn)生通常與凋亡細(xì)胞清除障礙有關(guān)，SLE病人體內(nèi)凋亡細(xì)胞不能被有效清除，導(dǎo)致凋亡細(xì)胞激發(fā)壞死，釋放自身抗原;這些自身抗原在次級淋巴組織內(nèi)由濾泡樹突狀細(xì)胞呈遞給自體反應(yīng)B淋巴細(xì)胞激活并延長其壽命，阻礙陰性選擇作用，導(dǎo)致外周循環(huán)免疫耐受異常。自體反應(yīng)B淋巴細(xì)胞的激活和自身抗體產(chǎn)生構(gòu)成SLE發(fā)病機理的第一階段，第二階段由自身抗體和自身抗原形成的免疫復(fù)合物原位和（或）多組織異位沉積導(dǎo)致，免疫復(fù)合物被吞噬細(xì)胞吞噬并激發(fā)吞噬細(xì)胞釋放前炎癥因子，介導(dǎo)組織損傷［20］。

BAFF是B淋巴細(xì)胞激活的主要信號，并在其以后的成熟和存活中占據(jù)關(guān)鍵角色。李東升等探討SLE患者外周血單個核細(xì)胞（PBMC）中BLyS及其受體BAFF-R的表達情況，發(fā)現(xiàn)SLE活動期、穩(wěn)定期患者PBMC中BLyS與BAFF-RmRNA及蛋白的表達水平均明顯高于正常人，活動期患者的表達高于穩(wěn)定期患者，BLySmRNA及蛋白的表達與狼瘡活動指數(shù)呈顯著正相關(guān)，BAFF-RmRNA及蛋白的表達與狼瘡活動指數(shù)無明顯相關(guān)性。提示BAFF及其受體可能參與了SLE的發(fā)病機制［21］。中性粒細(xì)胞是BAFF的主要表達細(xì)胞之一，其所合成分泌的BAFF也有可能參與了SLE的發(fā)病機制，但未見相關(guān)的報道。此外，Hakkim等［22］的研究證實 NETs清除障礙與SLE病人狼瘡腎相關(guān)。一部分SLE病人體內(nèi)存在NETs清除障礙，其機制為病人體內(nèi)存在DNA酶抑制物和（或）存在抗NETs抗體阻止DNA酶作用于NETs。腎小球腎炎是SLE發(fā)展過程中一種常見的嚴(yán)重的疾病表現(xiàn)，可以引起蛋白尿及腎衰竭。研究顯示，NETs清除障礙SLE患者比能夠清除NETs的SLE患者更易發(fā)生狼瘡腎，證明NETs清除障礙與SLE腎病發(fā)生相關(guān)。李艷秋等［23］研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞集落刺激因子（Granuloeyte colony-stimulating factor gene，G-CSF，csf3）基因多態(tài)性與中國北方漢族人群SLE易感性相關(guān)，而且與SLE的臨床癥狀蛋白尿和血尿相關(guān)。

3.3 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種病因未明的系統(tǒng)性自身免疫性炎癥性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的慢性炎癥，造成關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨破壞，最后導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、伴有不同程度的功能障礙［24］。其發(fā)病可能與后天遺傳修飾、免疫失調(diào)、環(huán)境因素和感染等相關(guān)［25］。已有研究表明，中性粒細(xì)胞可通過免疫介質(zhì)的產(chǎn)生、呼吸爆發(fā)、凋亡、骨的重建等機制參與RA的發(fā)生發(fā)展［26］。

3.4 多發(fā)性硬化 多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一種常見的、復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性疾病。MS的病因尚不清楚，可能與遺傳易感性、缺少光照、ViD缺乏、EB病毒和其他病毒感染等因素有關(guān)［27，28］。研究表面，中性粒細(xì)胞可通過延緩凋亡，高表達TLR-2、fMLP受體、IL-8受體和 CD43，增強脫顆粒和呼吸爆發(fā)，增加血清中NETs含量等機制引起MS的慢性炎癥［29］。

3.5 乙型肝炎 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染引起的常見的世界性傳染病。HBV感染在不同的個體引起從無癥狀病毒攜帶者、病毒自發(fā)清除、慢性肝炎、肝硬化直至肝癌等不同的肝損害。HBV感染和臨床轉(zhuǎn)歸是包括病毒、環(huán)境和機體遺傳等多因素相互作用的結(jié)果。張培燕等［30］研究發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎（CHB）外周血中性粒細(xì)胞絕對數(shù)下降，且Th17細(xì)胞和外周血中性粒細(xì)胞絕對數(shù)顯著正相關(guān)，在肝臟中浸潤著很多中性粒細(xì)胞，可能是Th17細(xì)胞分泌的促炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞定向分化、遷移至肝臟。中性粒細(xì)胞在HBV感染中的作用機制還有待進一步研究。

3.6 丙型肝炎 丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，全球HCV的感染率約為3%。HCV感染的發(fā)病機制主要是病毒因素和宿主因素兩者相互作用的結(jié)果，其中宿主因素包括人體的先天性免疫反應(yīng)、體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)等。Zarei等［31］研究表明，部分HCV感染者的中性粒細(xì)胞釋放乳鐵蛋白（Lactoferrin，LF）增加，阻止丙肝病毒與肝細(xì)胞結(jié)合，從而減輕病情和防止肝硬化的發(fā)生。Aref等［32］研究發(fā)現(xiàn)HCV感染并發(fā)中性粒細(xì)胞減少的機制可能是細(xì)胞凋亡蛋白酶（caspase 10）活化誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡增加，而GM-CSF卻能延長中性粒細(xì)胞的存活時間。Cojocaru等［33］發(fā)現(xiàn) ANCA不僅僅是小血管炎的標(biāo)志，在HCV感染的病人血清中也可發(fā)現(xiàn)ANCA的存在，提示ANCA也在丙型肝炎發(fā)病中發(fā)揮一定作用。

4 結(jié)語與展望

中性粒細(xì)胞是人體內(nèi)極為重要的固有免疫細(xì)胞，在固有免疫中發(fā)揮吞噬殺傷作用，參與感染性炎癥及其他炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答進程。單個中性粒細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子可能有限，但是中性粒細(xì)胞數(shù)量龐大，在感染發(fā)生時能夠第一時間到達感染發(fā)生位點，因此其在免疫調(diào)節(jié)中的作用不容忽視。近年來發(fā)現(xiàn)的中性粒細(xì)胞胞外殺菌途徑—NETs，使得中性粒細(xì)胞抗感染功能延伸至細(xì)胞生命周期以外，并且能夠很好地提高殺傷效率、限制組織損傷作用。同時，中性粒細(xì)胞本身、其分泌的細(xì)胞因子及NETs在一些自身免疫病中發(fā)揮重要作用，對這些自身免疫病中中性粒細(xì)胞參與機制進行研究，將為臨床科研人員提供實驗依據(jù)，尋找治療此類疾病的新作用靶點。

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［收稿2013-06-21 修回2013-11-27］

（編輯 張曉舟）

R392

A

1000-484X（2014）05-0712-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2014.05.033

①本文為國家自然科學(xué)基金項目（81101484、31370897）和山東省科學(xué)技術(shù)發(fā)展計劃項目（2010G0020225）。

劉義慶（1979年-），男，在讀博士，主治醫(yī)師，主要從事細(xì)胞和病毒免疫學(xué)研究，E-mail:yqliu1979@163.com。

及指導(dǎo)教師:張炳昌（1960年-），男，主任技師，主要從事檢驗管理和血液檢驗研究，E-mail:zhangbingchangb@163.com。

趙躍然（1963年-），男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事基礎(chǔ)和臨床免疫學(xué)研究，E-mail:yrzhao@sdu.edu.com。