和顏?坤泰膠囊改善卵巢功能的臨床研究進(jìn)展

張 杰， 宋 春， 李瑞霞， 段燕康， 岳維蕓

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)， 上海 201203； 2.復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 上海 200032； 3.同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院，上海 200040； 4.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院， 上海 200032）

和顏?坤泰膠囊改善卵巢功能的臨床研究進(jìn)展

張 杰1， 宋 春2， 李瑞霞1， 段燕康3， 岳維蕓4

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)， 上海 201203； 2.復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 上海 200032； 3.同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院，上海 200040； 4.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院， 上海 200032）

卵巢功能衰退給婦女帶來一系列近期和遠(yuǎn)期的疾病,這些疾病治療的根本在于改善卵巢功能。激素補(bǔ)充療法無疑是目前最重要的治療方法,但鑒于其有一些禁忌證和慎用證,給患者帶來了很多顧慮及不良反應(yīng)。經(jīng)臨床前研究和臨床研究證實(shí), 中藥和顏?坤泰膠囊在改善卵巢功能方面有較好的效果, 本文基于大量的臨床試驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù), 以對(duì)其新的治療機(jī)制進(jìn)行探討。

和顏?坤泰膠囊； 卵巢功能低下； 卵巢早衰； 治療

卵巢功能自然衰退引起婦女絕經(jīng),這屬于女性自然生命進(jìn)程中的一個(gè)生理現(xiàn)象,但由于其會(huì)導(dǎo)致相關(guān)系統(tǒng)與器官的萎縮、退化,帶來一系列近期和遠(yuǎn)期的疾病,從而會(huì)嚴(yán)重影響婦女的身心健康及生存質(zhì)量。這些患者面臨的健康問題包括近期的性征、月經(jīng)、生育和心理健康問題,及遠(yuǎn)期易于發(fā)生的退行性疾病。與此同時(shí),現(xiàn)在越來越多的因素被發(fā)現(xiàn)可以導(dǎo)致婦女卵巢功能的早衰。而干預(yù)手段從根本上在于改善卵巢功能。

東漢醫(yī)圣張仲景的 《傷寒論》 中記載的 “黃連阿膠湯”, 用于治療 “少陰病, 得之二、 三日以上, 心中煩,不得臥”, 在現(xiàn)代臨床上被廣泛用于治療失眠、 神經(jīng)衰弱、圍絕經(jīng)期綜合征和不孕等疾病。 和顏?坤泰膠囊 (2003 年由 “更年寧心膠囊” 更名為 “坤泰膠囊”), 由六味中藥材組成,在 “黃連阿膠湯” 的基礎(chǔ)上去雞子黃,重用熟地黃、加茯苓,減少了黃連的用量,其具有改善卵巢功能,調(diào)節(jié)以雌激素為代表的多種激素水平的功效。

1 臨床前實(shí)驗(yàn)研究

張紹芬等［1］觀察 中藥和顏?坤 泰膠囊對(duì) 更 年 期 大 鼠 卵巢及子宮組織形態(tài)的影響,發(fā)現(xiàn)其可改善更年期大鼠的卵巢功能,有一定的子宮營(yíng)養(yǎng)作用,但對(duì)子宮內(nèi)膜無明顯局部刺激作用。 研究者將 30 只 12 月齡的 SD雌性大鼠隨機(jī)分為更年組、 雌激素組、 坤泰組,10 只 2.5 月齡的 SD雌性大鼠歸為青年組。3個(gè)月后測(cè)定血清雌激素水平,稱子宮濕重,在光鏡下對(duì)雙側(cè)卵巢及單側(cè)子宮切片進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)觀察,IMS 細(xì)胞自動(dòng)圖像分析系統(tǒng)對(duì)卵巢黃體數(shù) (個(gè))、卵巢最大縱切面面積 (mm2)、 子宮腔上皮厚度 (μm)、 子宮間質(zhì)厚度 (μm)、 子宮橫切面面積 (mm2) 進(jìn)行計(jì)量分析。 結(jié)果坤泰組的子宮濕重 (0.64 ±0.16)g大于更年組(0.49 ±0.08)g, 卵巢黃體計(jì)數(shù) (16.70 ±5.27) 個(gè)及縱切面面積 (18.71 ±7.18)mm2均比更年組 (11.10 ±7.46)個(gè)、 (12.34 ±5.25)mm2和雌激素組 (8.30 ±6.75) 個(gè)、(9.61 ±3.57)mm2大, 而子宮各計(jì)量參數(shù)與更年組無明顯差異,均小于雌激素組。

2 臨床試驗(yàn)研究

2.1 子宮切除術(shù) 鄧成燕等［2］發(fā)現(xiàn), 子宮切除患者術(shù)后卵巢的正常功能平均僅能維持不到2年的時(shí)間。出現(xiàn)潮熱癥狀的年齡平均為 (44.64 ±4.31) 歲, 與正常人群相比(46.87 ±4.22) 歲提前了 2 年余 (P＜0.01)。 說明子宮切除術(shù)會(huì)影響保留卵巢 (一側(cè)或雙側(cè)) 的功能,使之提前衰退。

呂清媛等［3］將行腹腔鏡輔助下陰 式全子宮切除術(shù)的術(shù)前未絕經(jīng)患者 174 人分為治療 組 86 例和對(duì)照組 88 例, 治療組于術(shù)后1個(gè)月開始口服和顏?坤泰膠囊, 對(duì)照組在術(shù)后不使用任何對(duì)卵巢功能有影響的藥物, 以對(duì)比觀察和顏?坤泰膠囊對(duì)患者卵巢功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),術(shù)后2年,治療組患者的 E2水平和陰道健康度評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P＜0.05), 絕經(jīng)綜合征發(fā)病率 (7.0%) 明顯低于對(duì)照組(35.2%)。 故認(rèn)為和顏?坤泰膠囊可改善子宮切除患者的卵巢功能,降低卵巢早衰及緩解圍絕經(jīng)期癥狀,提高陰道健康度。

葉靜婉等［4］于 2008 年 3 月至 2009 年 12 月納入行子宮切除術(shù)的患者 112 例 (其中全子宮切除者 65 例, 次全子宮切除者47 例), 將所有患者分成和顏?坤泰膠囊治療組 (62例) 和對(duì)照組 (50 例), 治療組于術(shù)后 1 周開始口服和顏?坤泰膠囊, 對(duì)照組于術(shù)后服用和顏?坤泰膠囊樣安慰劑,療程均為3個(gè)月。結(jié)果顯示,治療后治療組的癥狀評(píng)分低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)； 治療組的 E2升高水平和 FSH、 LH的降低水平與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)； 在陰道細(xì)胞成熟值評(píng)分方面, 治療組高于對(duì)照組為 (47.1 ±13.9) 分 (P＜0.05)。 所以得出結(jié)論: 和顏?坤泰膠囊對(duì)子宮切除患者的術(shù)后陰道狀態(tài)有較好的改善作用。

2.2 卵巢早衰 有文獻(xiàn)研究［5］提示和顏?坤泰膠囊能明顯改善患者的自覺癥狀, 治療卵巢功能低下/卵巢早衰, 其總體療效與激素補(bǔ)充療法相當(dāng),且副作用小,安全性高,對(duì)不適用或不愿用激素補(bǔ)充治療的婦女提供了一種新的選擇。對(duì)卵巢功能低下的患者,在改善內(nèi)分泌和改善卵巢血流狀態(tài)方面,和顏?坤泰膠囊的作用與激素補(bǔ)充類似, 說明在FSH和 LH上升初期, 治療越早效果越理想； 而對(duì)于卵巢早衰的患者, 和顏?坤泰膠囊改善內(nèi)分泌的作用不如激素補(bǔ)充療法。

陳冬麗等［5］將 門 診 收 入 的 卵 巢 功 能 低 下 /卵 巢 早 衰 患者, 且中醫(yī)辨證為陰虛火旺證的患者60例, 先按分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)分為卵 巢 功能低 下 A區(qū) (10 IU/L＜FSH≤40 IU/L) 和 卵巢早衰 B區(qū) (FSH＞40 IU/L), 各區(qū)再 采用 隨機(jī)數(shù) 字表的方法分為治療組和對(duì)照組兩組: 治療組口服和顏?坤泰膠囊,療程為3個(gè)月；對(duì)照組給予補(bǔ)佳樂和安宮黃體酮,治療3個(gè)周期。觀察兩組治療前后的臨床癥狀、性激素的變化及彩色多普勒超聲下的卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、卵泡數(shù)量及卵巢動(dòng)脈血流信號(hào) (RI,PVS) 的變化情況。 結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后兩組患者的癥狀均較治療前有顯著改善(P＜0.01),KI記分無顯著性差異 (P＞0.05), 提示兩種療法療效相當(dāng)。其中治療組對(duì)感覺異常的改善優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01), 在眩暈和心悸方面也較對(duì)照組改善明顯 (P＜0.05)。 A區(qū)患者治療后的 FSH、 LH及 E2水平較治療前下降 (P＜0.05), 且兩組療效相當(dāng),B區(qū)患者治療組的 FSH、LH水平與治療前相比有所下降, 但無顯著性差異,E2水平較前上升, 差異有顯著性 (P＜0.05), 兩組間的 FSH水平有顯著性差異 (P＜0.05),LH及 E2水平無顯著性差異(P＞0.05)。 治療后 A區(qū)兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度均較治療前有增加, 比較有顯著性差異 (P＜0.05),PSV值較治療前上升, 差異有顯著性 (P＜0.05), 且治療后兩組之間無顯著性差異 (P＞0.05)。 治療后 B區(qū)患者的子宮大小對(duì)照組較療前增加, 差異有顯著性 (P＜0.05), 但與治療組相比無顯著性差異 (P＞0.05)。

馬新想等［6］從 2006 年 9 至 2012 年 8 月共收入 43 例無生育要求的卵巢早衰患者,探討中藥對(duì)其的治療效果。在早卵泡期進(jìn)行內(nèi)分泌激素測(cè)定,經(jīng)陰道進(jìn)行B超檢查,并給予和顏?坤泰膠囊治療。 發(fā)現(xiàn)治療后患者的圍絕經(jīng)期癥狀、 體征明顯改善, 其中38例有月經(jīng)來潮, 性激素水平較前改善, 但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。 提示和顏?坤泰膠囊可改善卵巢早衰患者的圍絕經(jīng)期癥狀,可能改善卵巢功能。

徐華等［7］利用和 顏 ?坤泰膠 囊 聯(lián)合雌孕 激 素 序 貫 療 法治療卵巢早衰, 將55 例婦科門診患者隨機(jī)分為治療組 (坤泰 +激素組)30 例和對(duì)照組 (激素組)25 例。 結(jié)果顯示:治療組痊愈率為 50.00%, 總有效率為 93.33%, 對(duì)照組痊愈率為 28.00%, 總有效率為 92.00%, 兩組的痊愈率相比有顯著性差異 (P＜0.05)； 治療后兩組的血清 FSH值明顯下降, 與治療前相比有非常顯著性差異 (P＜0.01), 血清LH值明顯下降, 與治療前相比有顯著性差異 (P＜0.05),兩組的血清 E2值明顯升高, 與治療前比較均有顯著性差異(P＜0.05)； 治療后, 兩組的腰膝酸軟、 心煩易怒、 潮熱汗出和性欲減退等主要癥狀均明顯改善,治療組尤為明顯,其中性欲減退的癥狀改善率兩組間有顯著性差異 (P＜0.05)。

何長(zhǎng)聰?shù)龋?］觀察和顏?坤泰膠囊治療卵巢早衰的療效,將 65 例患者分 為治療組 (35 人) 和對(duì)照組 (30 人), 治療組接受和顏?坤泰膠囊結(jié)合周期性激素補(bǔ)充治療(HRT), 對(duì)照組接受單純周期性激素補(bǔ)充治療。 結(jié)果顯示: 治療 組 的 有 效 率 為 97.14%, 對(duì) 照 組 的 有 效 率 為65.71%, 兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3 更年期綜合征 陳蓉［9］等針對(duì)和顏?坤泰膠囊和戊酸雌二醇 (E2V) 對(duì)更年期綜合征 各 種不同癥 狀 的 療效進(jìn)行分析, 發(fā)現(xiàn)和顏?坤泰膠 囊 和對(duì) E2V改善更 年 期 綜合征癥狀均有效, 和顏?坤泰膠囊對(duì)絕經(jīng)過渡期患者的疲乏、 頭痛等癥狀療效優(yōu)于低劑量 E2V, 而對(duì)絕經(jīng) 后患者 的陰道干澀情況療效不如后者。

金芬園等［10］對(duì) 32 例更年期綜合征患者采用和顏?坤泰膠囊治療 (4 粒 /次,3 次 /日, 療程為 2 ～4 周), 同時(shí)予以心理護(hù)理,觀察患者頭痛、煩躁、潮熱、盜汗、胸悶、失眠、 健忘、 疲乏等癥狀的改善。 結(jié)果32例患者中8 例治愈,20 例緩解,4 例無效, 總有效率為 87.5%。 故認(rèn)為和顏?坤泰膠囊配合心理護(hù)理治療更年期綜合征效果明顯, 服用方便,值得臨床推廣； 和顏?坤泰膠囊具有改善卵巢功能,調(diào)節(jié)雌激素等多種激素的水平,從而達(dá)到緩解圍絕經(jīng)期各種癥狀的功效。

曹文富等［11］觀察和顏?坤泰膠囊對(duì)陰虛內(nèi)熱型女性更年期患者性激素水平及臨床癥狀的影響。 治療組 (70 例)采用和顏?坤泰膠囊, 對(duì)照組 (35 例) 采用更年安片, 均治療 30 d。 結(jié) 果 治 療 組 治 療 后 的 血 清 E2水 平 明 顯 升 高, LH明顯降低, 優(yōu)于對(duì)照組 (P＜0.01)； 癥狀積分值明顯改善, 優(yōu)于對(duì)照組 (P＜0.01)。 提示和顏?坤泰膠囊能改善陰虛內(nèi)熱型女性更年期綜合征患者的血清 E2水平和臨床癥狀,臨床總療效優(yōu)于更年安片。

張慶云［12］、 李存存［13］等分別對(duì)和顏?坤泰膠囊治療更年期綜合征做了 meta分析, 認(rèn)為其能有效改善更年期綜合征患者的臨床癥狀,在激素水平上的改變不如雌激素；但因?yàn)榛颊卟涣挤磻?yīng)的低發(fā)而具有其自身的優(yōu)勢(shì)。

3 討 論

滋陰降火、補(bǔ)腎益精類中藥對(duì)更年期綜合征有緩解臨床癥狀、改善卵巢功能的良好作用,根據(jù)其臨床用藥后的情況,推測(cè)此類藥物可能是通過提高體內(nèi)環(huán)境的激素穩(wěn)定能力, 從而使下丘腦-垂體-卵巢軸功能得以改善, 而一些更年期患者用藥后的血清性激素變化不明顯,可能是卵巢功能衰竭后不 可逆的 緣故。 陳 蓉等人［14］認(rèn) 為, 和顏 ?坤泰膠囊的治療作用可能因?yàn)檠芯繉?duì)象的卵巢功能狀態(tài)不同,對(duì) E2和陰道細(xì)胞成熟指數(shù)的影響也有所不同, 其更適合改善絕經(jīng)過渡期的卵巢功能； 另一方面, 和顏?坤泰膠囊能改善圍絕經(jīng)期癥狀, 而對(duì)絕經(jīng)后的 E2水平無明顯影響, 這可能是中藥的一大優(yōu)點(diǎn),因此也許能克服激素補(bǔ)充療法的副作用。 有研究［15］表 明, 和顏 ?坤泰膠 囊治療 卵巢早衰可以緩解低雌激素及骨質(zhì)疏松癥狀,而不增加水鈉潴留、乳房脹痛等不良事件,安全性相對(duì)較高,易為患者接受,有一定的推廣應(yīng)用前景。

細(xì)胞凋亡是受基因控制的一種主動(dòng)性細(xì)胞自殺過程,是生物體中一種普遍存在的現(xiàn)象,在調(diào)節(jié)機(jī)體發(fā)育、衰老、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要的作用,衰老機(jī)體中外周淋巴細(xì)胞凋亡增加可能與機(jī)體免疫力下降有關(guān)。 和顏?坤泰膠囊對(duì)于改善卵巢功能有較好的作用,其機(jī)制可能是上調(diào)抗凋亡基因bcl-2mRNA表達(dá), 對(duì)凋亡 有 抑 制 作 用, 對(duì) 免 疫 功 能 存 在 有利影響趨勢(shì)［16］。

4 小 結(jié)

近年來,卵巢儲(chǔ)備功能降低造成不孕成為了生殖領(lǐng)域研究的新熱點(diǎn), 對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能降低/卵巢早衰逐漸有了新的認(rèn)識(shí):卵巢功能可能會(huì)再活動(dòng),卵巢功能衰退與自身免疫性疾病密切相關(guān),以及一些基因突變被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)等,而目前臨床上對(duì)患者的治療措施仍顯不足。 和顏?坤泰膠囊通過改善卵巢功能,可以治療更年期綜合征、卵巢早衰、醫(yī)源性卵巢功能損傷, 對(duì)由于卵巢儲(chǔ)備功能降低/多囊卵巢綜合征［17］等造成的不孕也有一定的療效, 并有其自身的治療優(yōu)勢(shì),進(jìn)一步發(fā)掘其新的治療機(jī)制,會(huì)給患者帶來更多的益處。

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:1001-1528(2014)06-1337-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.06.055

2013-08-14

張 杰 (1973—), 男, 副研究員, 從事中藥新藥的研究開發(fā)。 Tel:13122828591,E-mail:guide.zhang@163.com