內皮素與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關系的研究進展*

張 帥，陳 穎，2△，高樹彪，高永紅，2，周 莉，2，劉培燕，史永梅，張根明，2

(1. 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700; 2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院中醫(yī)內科學教育部重點實驗室和北京市重點實驗室，北京 100700)

內皮素(ET)是Yanagisawa等[1]于1988年首次發(fā)現(xiàn)并提純的由21個氨基酸組成的多肽，是一種強烈而作用持久的內源性血管收縮物質。ET 主要有3種，即ET-1、ET-2和ET-3，其中ET-1是主要活性物質。內皮細胞生成各種各樣的信號因子，來影響全身的各種血管。擴張血管平滑肌包括一氧化氮、內皮超級化因子、 前列腺素I2、前列腺素E2，內皮衍生的縮血管物質包括ET-1、血栓烷A2、前列腺素F2a[2]。在生理條件下，各種因子保持低濃度狀態(tài)，且血管舒張因子與血管收縮因子相互拮抗；當內皮細胞受到各種物理、化學因素強烈刺激時，ET-1產生增加，其降解能力及對抗機制又削弱時，可引起病理反應[3]。研究認為，內皮素系統(tǒng)在許多疾病的血管功能障礙中起著重要的作用，如冠心病、動脈粥樣硬化、腦卒中、糖尿病、腦血管痙攣及高血壓等[4]。以下就內皮素與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關系進行簡單論述。

1 內皮素與腦血管病的關系

腦卒中的根本原因在于損傷動脈內皮細胞層，最嚴重的損壞是動脈粥樣硬化，這可以使動脈閉塞或產生血栓。動脈粥樣硬化可直接通過腦動脈閉塞導致中風或間接引起遠端血栓栓塞[5]。腦動脈粥樣硬化時腦內血栓形成因子血栓素的濃度升高，血栓素能明顯刺激內皮素釋放，ET過量釋放后作用于腦血管致使局部血管強烈收縮，這是ET致腦卒中的重要因素之一[6]。內皮素參與腦血管病的病理生理過程，并可作為反映腦血管病病情輕重及判斷預后的一種重要參考指標。

Zekeriya[7]等用微板酶免疫分析法分別測定30例腦梗死患者在局部神經(jīng)功能缺損發(fā)生的72 h內及梗死后第7天的血漿ET-1水平，并與對照組比較。認為腦梗死急性期血漿ET-1明顯升高。滿曉等[8]應用放免分析法測定發(fā)病6 h內的腦梗死(CI)患者血漿內皮素水平，結果CI組血漿ET水平明顯高于對照組(P<0. 01)。直線相關分析顯示，梗死灶大小與血漿ET呈正相關。周志斌等[9]發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死組血漿ET-1為(183.7 ±56.3)pg/ml，對照組為(156.47±34.24)pg/ml，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。趙華頭等[10]探討神經(jīng)功能缺損程度與血清內皮素水平之間的關系，發(fā)現(xiàn)急性腦梗死組患者ET- 1水平明顯高于對照組。血清ET- 1水平：重度神經(jīng)功能缺損患者>中度神經(jīng)功能缺損患者>輕度神經(jīng)功能缺損患者(P<0.01)，血清ET- 1水平與神經(jīng)功能缺損程度具有顯著的正相關性。侯倩[11]探討血漿多種神經(jīng)肽在腦血管病急性期的作用時發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死組及急性腦出血組ET均明顯高于對照組(P均<0. 01)。劉志軍等[12]通過觀察腦出血(ICH)患者血TNF-A、ET及NSE水平的動態(tài)變化并探討其臨床意義，發(fā)現(xiàn)ICH 患者血漿ET水平比對照組明顯升高(P<0.01)，且ICH出血量越大，血漿ET水平升高越明顯(P<0.01)。

實驗發(fā)現(xiàn)，用ET-1可以誘導腦卒中(腦缺血)，局部血流量的減少可以導致局部缺血半暗帶的形成。如注射外源性ET-1能夠導致未被tBHQ消減的Nrf2-/-小鼠缺血性梗死。在ET-1誘導的大腦中動脈閉塞中，大鼠發(fā)生很嚴重的神經(jīng)功能損傷，并導致同側大腦皮層30%的梗死。向原發(fā)性高血壓大鼠的內囊內注射ET-1可以導致一個小面積的可再生的腦白質損傷。ET-1介導的腦血管功能障礙可能會通過降低腦血管儲備及增加大腦腦缺血的脆弱性來增加腦血管病的風險。增加血漿ET-1水平來改變腦循環(huán)的關鍵調節(jié)機制，是通過調節(jié)內皮一氧化氮合酶磷酸化和相關蛋白激酶的釋放。ET是通過與其相應的受體結合而起作用，ET受體主要有ETA、ETB 2種亞型，ET與受體結合后，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、電壓依賴性L型鈣通道和磷脂酰肌醇系統(tǒng)，引起Ca2+內流，使胞漿內Ca2+濃度增加，從而引起持續(xù)的生物學效應[3]。ET-1作用于血管平滑肌表面的ET受體，促進Ca2+內流，產生血管收縮效應，從而加重缺血區(qū)的缺血及缺氧；作用于缺血區(qū)局部神經(jīng)細胞的ET受體，使大量的Ca2+內流，導致細胞內Ca2+超載，引起細胞死亡；ET-1可刺激興奮性氨基酸的釋放，間接加速缺血區(qū)神經(jīng)細胞死亡；ET-1還可能激活某些補體成分，使?jié)B入梗死灶中的白細胞產生氧自由基，加劇腦組織的損傷[3]。

2 內皮素與頭痛的關系

頭痛分為原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛，原發(fā)性頭痛又包括緊張性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛等，以偏頭痛發(fā)病率較高。宋玉強等[13]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者血漿ET含量發(fā)作期顯著升高(P<0.05)，緩解期降低，但仍高于正常對照組水平(P<0.05)，說明偏頭痛患者存在內皮素分泌增多的現(xiàn)象。郭春妮等[14]探討偏頭痛患者血漿ET-1變化與腦血流動力學變化之間的關系，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者血漿ET-1水平顯著高于正常對照組 (P<0. 01)。雷革勝等[15]采用放射免疫測定36例偏頭痛患者間歇期外周血ET-1含量，并以30例健康志愿者為對照，結果表明偏頭痛組ET-1水平顯著高于正常對照組(P<0.05)。

ET與偏頭痛之間因果關系尚不完全清楚，可能與下列因素有關[16]：①偏頭痛患者存在血管內皮細胞的損害，發(fā)作時受理化因素的刺激，促進ET的合成和釋放；②急性發(fā)作時應激反應使去甲腎上腺素升高，可使血管內皮細胞釋放ET增多；③受損的血管內皮細胞使ET分泌相對增多；④缺血缺氧等刺激可使內皮細胞合成和釋放ET增多。目前存在2種不同的先兆偏頭痛理論：在沃爾夫理論中，顱內血管收縮導致血流量的減少，才引起先兆偏頭痛的發(fā)生；在萊昂和莫里森的神經(jīng)元理論中，是擴散性抑制(SD)導致了先兆偏頭痛。最近已被證明，當腦血管收縮物質ET-1作用于皮質表面時，可誘發(fā)SD，這一發(fā)現(xiàn)可能給先兆偏頭痛的血管和神經(jīng)理論之間提供一座橋梁[21]。

3 內皮素與眩暈的關系

眩暈[17]指的是自身或環(huán)境的旋轉及晃動感，是一種運動幻覺；頭暈指的是自身不穩(wěn)感；頭昏指的是頭腦不清晰感。眩暈和頭暈的發(fā)病機制不甚一致，但有時二者是同一疾病在不同階段的兩種表現(xiàn)。根據(jù)疾病發(fā)生的部位，眩暈往往分為中樞性和周圍性，相對而言后者的發(fā)生率更高；頭暈既可是上述疾病恢復期的表現(xiàn)，也可以由精神疾病、某些全身性疾病造成。對眩暈而言，中樞性和周圍性病變的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療以及預后等完全不同。鑒于此，實踐中將腦干、小腦神經(jīng)核以及核上性病變等所造成的眩暈稱為中樞性眩暈，反之則稱為周圍性眩暈。

目前國內外關于內皮素與眩暈關系的研究僅涉及到頸性眩暈的研究，如劉書勇等[18]觀察眩暈寧對頸性眩暈患者血漿內皮素 (ET) 水平的影響中發(fā)現(xiàn)，治療前治療組和對照組ET水平均較正常值升高，治療后2組的ET水平均較治療前降低，且與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義 (P<0 05)。魏佳軍等[19]用放免法檢測48例頸性眩暈患者血漿ET水平并與對照組比較，發(fā)現(xiàn)頸性眩暈患者血漿ET含量顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

研究發(fā)現(xiàn)，頸性眩暈患者存在血漿內皮素水平的升高，推測其可能因為：①發(fā)病時處于應激狀態(tài)，刺激全身血管內皮細胞分泌釋放ET，升高的血漿ET使腦血管收縮痙攣造成腦組織缺血缺氧，而腦組織缺血缺氧進一步促進ET分泌和釋放的增加；②患者各種頸源性病變及頭頸部不適當?shù)霓D動使椎動脈受壓，管壁壓力增高，內皮細胞缺血、缺氧生成大量的ET[20]；③內皮素與血管壁受體結合導致血管收縮，從而引起腦干、前庭系統(tǒng)、小腦缺血產生眩暈[21]。

4 內皮素與動脈粥樣硬化的關系

動脈粥樣硬化是脂質在血管內皮層的一個逐漸沉積[5]。在此過程中，巨噬細胞吞噬并氧化低密度脂蛋白形成的脂質過氧化物，從而上調黏附分子。肥大細胞釋放金屬蛋白酶和彈性蛋白酶，最終導致斑塊破裂和中風。ET-1是由血管內皮細胞產生,具有強大的促進括約肌和血管平滑肌細胞增殖的活動，因此一直參與調節(jié)血管收縮和動脈粥樣硬化的進展。王運武等[22]用放射免疫分析法測定動脈粥樣硬化(AS)疾病患者血漿ET水平，發(fā)現(xiàn)治療前血漿ET水平比對照組明顯升高1倍(P<0.01)，而治療后明顯下降(P<0.01)，仍高于對照組(P<0. 01)，說明ET在AS疾病的發(fā)病中可能起一定作用，測定其水平有助于判斷病情變化及預后。有研究認為，激活的血小板和氧化低密度脂蛋白受體-1結合后，可以促進內皮細胞釋放ET-1，導致內皮功能紊亂，從而可促進動脈粥樣硬化的進程。

內皮功能的重要性在于其調節(jié)血管的收縮和舒張以及大腦血流量。故減少動脈粥樣硬化的危險因素，以防止內皮功能的損傷，從而降低動脈粥樣硬化的發(fā)病率，減少心腦血管事件的發(fā)生。如降低氧化低密度脂蛋白含量，抑制血栓素A2受體可能改善內皮功能,從而降低動脈粥樣硬化的炎癥組成。

5 討論

內皮素是一種主要由血管內皮細胞產生的具有強烈縮血管作用的生物活性多肽，參與多個系統(tǒng)生理功能的調節(jié)，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有重要發(fā)病學意義。血管內皮素的檢測相對于頭顱CT、MRI等更便捷、經(jīng)濟，通過監(jiān)測內皮素的含量，了解血管內皮功能，從而對疾病的發(fā)生發(fā)展及轉歸進行判斷具有重要的臨床價值。通過查閱國內外文獻，關于內皮素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷及治療中的研究尚不全面，如眩暈的各種類型中僅涉及頸性眩暈的研究；而對于動脈粥樣硬化的研究，多停留在冠狀動脈粥樣硬化方面等等。因此，關于內皮素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的各個階段的作用機制還有待深入研究。

[1] Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells[J]. Nature, 1988,332(6163): 411-415.

[2] Jon Andresen,Nadeem I， Shafi, Robert M.Bryan.Endothelial influences on cerebrovascular tone[J].J Appl Physiole,2006,100: 318-327.

[3] Volpe M, Cosentino F1 Abnormalities of endothelial function in thepathogenesis of stroke[J]: the importance of endothelin1 J, 2000, 35(4 Suppl 2):S45．

[4] Victor V. Lima,Fernanda R. Giachini,O-GlcNAcylation: a novel pathway contributing to the effects of endothelin in the vasculature[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2010,300:R236-R250.

[5] JaneA.Madden.Role of the vascular endothelium and plaque in acute ischemic stroke[J].Neurology,2012,79:S58-S62.

[6] 程豐，邵國富.一氧化氮、內皮素與腦血管疾病[J].醫(yī)學綜述,2003, 9(8):468-470.

[7] Zekeriya Alioglu,Asim ?rem, Ismail Bülbül,et al. Evaluation of Plasma Endothelin-1 Levels in Patients with Cerebral Infarction[J].ANGIOLOGY,2002,53:177-182.

[8] 滿曉,楊美蘭,龐在英，等.超早期缺血性腦血管病血漿 NO、ET變化及意義[J].山東醫(yī)藥,2008,48(4):45-46.

[9] 周志斌,余永潔,朱正芳，等.急性腦梗死患者的血漿內皮素-1變化及其相關因素分析[J].心腦血管病防治,2010, 10(2):93-94.

[10] 趙華頭,汪杏,徐旭然，等.急性缺血性腦血管病患者血清內皮素以及血糖、肌酐、尿素氮水平的研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2012, 16(13):90-92.

[11] 侯倩.急性腦血管病患者血漿多種神經(jīng)肽的含量變化及臨床意義[J].陜西醫(yī)學雜志,2008,37(8):1028-1030.

[12] 劉志軍,范生堯.腦出血患者血TNF-A、ET、NSE水平變化[J].中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志,2006,13(4):250-252.

[13] 宋玉強,鄒宏麗,王文.偏頭痛患者血漿一氧化氮和內皮素含量的相關性研究[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2001,7(1):36-38.

[14] 郭春妮，韓丹春，初秀瑜，等.偏頭痛病人血漿內皮素與腦血流動力學關系的研究[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2005, 11(3):143-146.

[15] 雷革勝，朱娟妮，苗建亭，等.偏頭痛間歇期外周血一氧化氮、血管內皮素1水平及腦血管功能測定[J].中國臨床康復,2002, 6(8):1170-1171.

[16] Jens P. Dreier,J?rg Kleeberg,Mesbah Alam,et al.Endothelin-1-Induced Spreading Depression in Rats Is Associated with a Microarea of Selective Neuronal Necrosis[J].Exp Biol Med,2007,232:2204-2213.

[17] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會中華神經(jīng)科雜志編輯委員會.眩暈診治專家共識[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(5):369-374.

[18] 劉書勇，蘇麗婷.眩暈寧對頸性眩暈患者血漿內皮素和降鈣素的影響[J]. Chinese General Practice,2010,13(1B):199-200.

[19] 魏佳軍，章軍建，肖勁松. 頸性眩暈患者血漿內皮素和降鈣素基因相關肽測定的臨床意義[J]. 卒中與神經(jīng)疾病,2005, 12(1): 38-39.

[20] 羅偉, 許百男. 內皮素與腦血管痙攣的機制及其治療研究的新進展[J]. 國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志,2006, 33(3): 232-235.

[21] Park L, Thornhill J. Hypoxic modulation of striatal lesions in-duced by administration of endothelin-1[J]. Brain Res, 2000,883(1): 51-59.

[22] 王運武，朱一玲，李樹裕，等.動脈硬化疾病患者血漿內皮素和降鈣素基因相關肽的檢測及其臨床意義[J].臨床薈萃,2000, 15(3):100-101.