卡路里攝入限制的研究進展

王雨濛 韓明志 楊治國 張穎博 黃淑紅

(山東大學醫(yī)學院神經(jīng)生物研究所，山東 濟南 250012)

卡路里攝入限制(CR)概念是美國康奈爾大學Mary Crowell等人在1934年提出的,可以作為一種延長機體壽命的方法。在維持大鼠微量營養(yǎng)素的同時降低其卡路里的供應(yīng)，與沒有限制卡路里攝入的大鼠相比，這些大鼠壽命延長了近一倍。CR的研究被廣泛地應(yīng)用到大鼠、小鼠等嚙齒動物中，研究結(jié)果均證實其對動物壽命的延長作用。近年，CR受到越來越多的關(guān)注，實驗?zāi)Ｐ蛷膰X動物轉(zhuǎn)向了靈長類動物甚至人類本身，研究范圍從單純的壽命拓展到年齡相關(guān)性疾病、記憶甚至神經(jīng)退行性疾病中。本文就現(xiàn)階段CR的研究范圍和進展做一綜述。

1 CR與壽命

過去的幾十年中，威斯康星州國立靈長類動物研究中心(WNPRC)和NIH動物研究中心(NIA)一直對長壽命的靈長類動物進行CR的相關(guān)研究〔1，2〕。WNPRC的實驗從1989年開始，選定30只7～14歲的雄性恒河猴，結(jié)果顯示降低30%卡路里攝入量的實驗組在25歲之后的自然存活率顯著上升；與自然老化聯(lián)系密切的疾病(如糖尿病、惡性腫瘤、心血管疾病及腦萎縮等)的發(fā)病率呈顯著下降的趨勢〔1〕。此外，有研究證實在嚙齒動物內(nèi)，CR可顯著提升大鼠的壽命〔3〕。與WNPRC的結(jié)果不同的是，NIA發(fā)現(xiàn)CR雖然可以降低恒河猴年齡相關(guān)性疾病的發(fā)病率，但無法延長其壽命〔2〕。兩項研究的結(jié)果顯示，CR的具體方法在這個過程中起了非常重要的作用。

1.1食物來源 由于自然界的食物在營養(yǎng)成分的組成和卡路里含量方面具有較大的不確定性，因此相對于天然食物，經(jīng)過特殊處理的食物有更為精確的營養(yǎng)成分對比及卡路里含量，對于卡路里攝入量的控制更為準確；另外，食物碳水化合物的含量高低以及蔗糖的含量也發(fā)揮著重要的作用。

1.2礦物質(zhì)及維生素 雖然在一定程度上，機體可根據(jù)卡路里攝入量的不同調(diào)節(jié)自身對能量的需求，但對礦物質(zhì)和維生素的需求不會隨之改變。相反的，尤其在CR的過程中，保證機體礦物質(zhì)和維生素的攝入對延長壽命及降低年齡相關(guān)性疾病的發(fā)病率起著巨大的作用。

1.3CR量 雖然CR可以起到延長壽命、降低年齡相關(guān)性疾病發(fā)病率等作用，CR量非常重要，既不能降低過少導致無法發(fā)揮作用，又不能降低過多導致機體出現(xiàn)其他問題，只有尋找到最佳的限制程度才能發(fā)揮其最大的作用。根據(jù)WNPRC與NIA的研究結(jié)果，30%左右的CR，以及18%的體重下降對于壽命的延長及健康的改善最為有效。

日本沖繩縣人口的研究顯示，因居民普遍保持低卡路里飲食，平均壽命較長且存在異常多的逾百歲老人〔4〕。由此可見，CR可以延長人類壽命。Anisimov等〔5〕深入探索了CR延長壽命的機制，研究結(jié)果表明與胰島素和胰島素樣生長因子(IGF)-1的減少，以及胰島素敏感性的降低密切相關(guān)。

2 CR與記憶

Witte等〔6〕發(fā)現(xiàn)，CR可以顯著提升老年人的記憶能力。該研究小組選取50名50～80歲的健康人作為實驗對象，在對其進行記憶力測試后分為3組：限制30%卡路里攝入的20人實驗組、給予非飽和脂肪酸(UFA)的20人實驗組及10人的對照組。經(jīng)過3個月的觀察，CR的老年人的記憶跟3個月前相比顯著提升(約30%)，另外兩組并無統(tǒng)計學差異。除此之外，實驗證實記憶水平的提升與CR的時間呈正相關(guān)的趨勢。

CR后，機體的胰島素敏感性顯著升高，同時大量抗炎保護性分子被激活，這些分子水平的變化改變了神經(jīng)元內(nèi)的信號通路，增強了神經(jīng)營養(yǎng)因子〔如IGF-1，腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)〕的活性。而神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元正常功能的維持以及突觸可塑性具有極其重要的保護作用，其活性的增強對于記憶力的改善可能發(fā)揮著重要的作用〔7〕。

另外一項研究則從大腦內(nèi)DNA的甲基化水平對CR進行了探討〔8〕。DNA的甲基化隨著年齡的增加在腦內(nèi)積累，達到一定程度后會引發(fā)大腦的一系列疾病。作者以5-甲基胞苷(DNA甲基化的標志物)作為指示物，檢測了小鼠腦內(nèi)DNA甲基化隨年齡變化的趨勢。在對12個月的小鼠進行CR一年之后，與對照組相比，CR組的小鼠腦內(nèi)DNA甲基化明顯下降，提示CR在機體老化中起到了一定的保護作用。

除此之外，Veyrat-Durebex等〔9〕發(fā)現(xiàn)，長期的CR可通過調(diào)節(jié)大鼠腦內(nèi)的神經(jīng)肽Y受體亞型的密度影響大鼠的記憶。神經(jīng)肽Y是一種廣泛存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的抑制性激素，影響情緒和記憶。該研究以神經(jīng)肽Y各亞型的放射性配體指示密度，給予20個月雄性大鼠40% CR一年，與對照組相比，神經(jīng)肽Y受體的不同亞型在相應(yīng)的腦區(qū)均有明顯降低，提示CR對情緒、記憶等神經(jīng)回路具有保護作用。

3 CR與阿爾茨海默病(AD)

AD的發(fā)病機制，目前的研究主要認為是腦內(nèi)淀粉樣蛋白β(Aβ)斑塊的沉積，神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)以及線粒體功能受損等造成〔10，11〕。CR在老年性癡呆中的保護作用主要基于其對于Aβ斑塊以及線粒體功能的影響。

3.1CR可降低小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊的含量 美國Mount Sinai大學的Wang等〔12〕發(fā)現(xiàn)在AD小鼠模型中，CR可以顯著降低腦內(nèi)的Aβ斑塊。該實驗選取AD的小鼠模型作為研究對象，在3個月時給予30%的CR，在其9個月時檢測大腦皮層及海馬腦區(qū)的Aβ斑塊的含量。

研究結(jié)果顯示，相比對照組，CR組腦內(nèi)的Aβ斑塊顯著降低，揭示CR對于AD的發(fā)病起到一定的抑制作用。以往的研究〔13〕發(fā)現(xiàn)，Aβ的形成主要是由于其前體APP的游離形式即sAPP在β分泌酶及γ分泌酶的作用下分解，而α分泌酶可以阻止β分泌酶的形成。ADAM10作為調(diào)節(jié)α分泌酶活性的重要蛋白質(zhì)，在CR的作用下表達量顯著增加，相應(yīng)的增強了α分泌酶的活性，從而降低了Aβ在大腦及海馬的沉積，對于AD的延緩有著顯著的增強。小鼠3個月時開展實驗，該時間點小鼠腦內(nèi)并無Aβ的產(chǎn)生，因此，CR是否可以降解已經(jīng)產(chǎn)生的Aβ斑塊仍然是個疑問。另外，CR在靈長類動物尤其是人類中能否起到同樣的作用，也需要進一步的研究。

3.2CR可以改善腦內(nèi)線粒體的功能 大量研究證實，線粒體功能的缺失是導致AD發(fā)病的重要原因〔14〕。

Picca等〔15〕研究主要針對大鼠腦內(nèi)線粒體DNA與線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)在CR后的含量變化。該實驗選取6個月的大鼠進行實驗，實驗組給予30%的CR。26個月時，對照組大鼠的TFAM含量上升70%而線粒體DNA下降25%。通過實時定量PCR的方法，該研究小組發(fā)現(xiàn)與6個月的大鼠相比，TFAM結(jié)合的線粒體DNA降低了60%～70%，這對線粒體蛋白質(zhì)的表達影響巨大，從而嚴重影響了線粒體的正常功能。而CR實驗組雖然也有所降低，但降低幅度相比對照組并不顯著。

另一方面，線粒體的動態(tài)平衡及膜內(nèi)外電勢差等對線粒體的功能十分重要，CR能否對這些方面產(chǎn)生影響，仍然需要進一步的研究。大量的研究證實，30%CR對于延長壽命、改善記憶以及降低糖尿病、惡性腫瘤、心腦血管疾病和腦萎縮方面有著顯著的作用。此外，最新研究結(jié)果表明，CR可以升高芳香酶水平，從而控制肥胖相關(guān)的乳腺炎〔16〕。

4 參考文獻

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