從飛行檢查看獸用生物制品企業(yè)GMP管理

萬建青

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081)

GMP是英文“Good Manufacturing Practice”的縮寫，中文含義是“產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。它是一套適用于制藥行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，要求生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備、合理的生產(chǎn)過程、完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量符合法規(guī)要求。雖然國際上藥品的概念包括獸藥，但是我國將人用藥GMP和獸藥GMP分開。我國獸藥GMP是國家依法對獸藥生產(chǎn)企業(yè)(車間)和獸藥品種實施GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的一種制度，是獸藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。

自1989年農(nóng)業(yè)部頒布《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》［1］，1994 年農(nóng)業(yè)部實施《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施細(xì)則(試行)》［2］，2006年1月1日起強(qiáng)制實施獸藥GMP認(rèn)證以來，已有83家獸用生物制品企業(yè)(或車間)通過GMP認(rèn)證。國家通過近25年獸藥GMP認(rèn)證管理，提高了獸用生物制品生產(chǎn)企業(yè)的管理水平、技術(shù)含量和市場競爭力，促進(jìn)了獸用生物制品進(jìn)入國際市場、與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，進(jìn)而有效調(diào)整了我國獸藥行業(yè)獸用生物生產(chǎn)企業(yè)的總體結(jié)構(gòu)。農(nóng)業(yè)部為了加強(qiáng)對GMP認(rèn)證企業(yè)的管理，實行了《獸藥飛行檢查管理辦法》，對獸用生物制品企業(yè)實行不定期的事先不通知的檢查。不難發(fā)現(xiàn)，由于不同企業(yè)對GMP的認(rèn)識不同，其GMP管理水平也參差不齊，存在諸多問題。作為檢查員，筆者有幸參加了一些獸用生物制品企業(yè)的GMP飛行檢查工作，下面從檢查員的角度，談?wù)勎覈F用生物制品企業(yè)GMP管理中存在的問題及對策分析。

1 我國獸用生物制品企業(yè)GMP管理中存在的問題

1.1 很多生產(chǎn)企業(yè)重檢查輕管理 GMP是對藥品生產(chǎn)各環(huán)節(jié)、各方面嚴(yán)格監(jiān)控而提出的具體要求。通過GMP管理，可以把事后終產(chǎn)品檢驗“把關(guān)”為主，轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防為主;把管“結(jié)果”轉(zhuǎn)變?yōu)楣堋耙蛩亍?，從而將生產(chǎn)企業(yè)整合成一個緊密的整體的管理體系。但在實際工作中，很多企業(yè)對GMP理解存在誤區(qū)，重GMP認(rèn)證檢查、輕日常質(zhì)量管理，一些工作只是為了應(yīng)付GMP飛行檢查，尚不能完全將實施GMP要求變成日常生產(chǎn)的自覺行動，導(dǎo)致在日常的質(zhì)量管理中難以實現(xiàn)真正的GMP管理。例如在文件管理方面，企業(yè)自己制定的各類文件是企業(yè)執(zhí)行GMP要求的根本，但有些企業(yè)在制訂文件時只是簡單地照搬照抄，主要以應(yīng)付GMP檢查為出發(fā)點，不太考慮自身企業(yè)的特點，文件的執(zhí)行缺乏可操作性。在人員培訓(xùn)方面，培訓(xùn)工作是生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的重要保障，但普遍存在企業(yè)對培訓(xùn)工作浮于表面，不系統(tǒng)、不深入的情況，培訓(xùn)效果不好，難以達(dá)到使一線生產(chǎn)人員在業(yè)務(wù)上持續(xù)性提高的要求。在缺陷項整改方面，有些企業(yè)整改工作僅限于提及缺陷項的整改，不從管理角度對同類問題進(jìn)行舉一反三，造成出現(xiàn)一些同一問題在不同檢查中反復(fù)被發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。

1.2 部分生產(chǎn)企業(yè)重硬件建設(shè)輕軟件管理 為了適應(yīng)市場發(fā)展的需要，越來越多的生產(chǎn)企業(yè)非常重視大型設(shè)備設(shè)施的投入，有些企業(yè)硬件設(shè)施已達(dá)到甚至超過國內(nèi)人用疫苗生產(chǎn)線的先進(jìn)水平，但部分企業(yè)只是一味追求設(shè)施設(shè)備的先進(jìn)性，而忽視了相應(yīng)軟件管理，甚至是疏于日常管理，導(dǎo)致在日常GMP管理的細(xì)節(jié)上屢屢出現(xiàn)問題或疏漏。比如在衛(wèi)生管理上，萬級潔凈區(qū)潔凈服與非潔凈服混放，工作鞋隨意擺放;非萬級區(qū)工作服的清洗、消毒未制定相應(yīng)程序。在生產(chǎn)管理上，個別生產(chǎn)用儀器設(shè)備缺少狀態(tài)標(biāo)識，批記錄不完整，不按規(guī)定修改錯誤。在質(zhì)量管理上，儀器、試劑、菌(毒)種、培養(yǎng)基、檢驗等方面管理不到位，出現(xiàn)顯微鏡等精密儀器與普通儀器混放，普通試劑與化學(xué)易制毒混放，沒有專門的防震措施;甚至有些試劑缺少標(biāo)識;菌(毒)種領(lǐng)用使用記錄不完善;培養(yǎng)基質(zhì)控與現(xiàn)行《中華人民共和國獸藥典》規(guī)定不相符;外源病毒檢驗等檢驗SOP可操作性差等問題。

1.3 一些生產(chǎn)企業(yè)缺乏獸藥生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理意識 由于一些生產(chǎn)企業(yè)主要管理人員GMP管理理念的偏差，致使生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理意識不強(qiáng)，生產(chǎn)制備環(huán)節(jié)存在很大隱患。比如空氣凈化系統(tǒng)是對所控制生產(chǎn)環(huán)境形成壓力差距的主要設(shè)備，以防止制品生產(chǎn)污染的基本保證。企業(yè)應(yīng)根據(jù)其產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程和廠房布局設(shè)計壓力差距和潔凈級別，以防止操作人員攜帶的微生物或者塵埃進(jìn)入污染制品，或者環(huán)境中的病原微生物感染操作人員，或以防止操作的病原微生物污染環(huán)境。壓差指示裝置是空氣凈化系統(tǒng)調(diào)節(jié)控制結(jié)果的最直觀的體現(xiàn)，即壓差指示裝置處于正常狀態(tài)是開展工作的基本條件之一。但在檢查中發(fā)現(xiàn)，一些生產(chǎn)企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)存在問題。有的壓差指示裝置已過校驗期;有的壓差達(dá)不到工藝設(shè)計要求，不可避免地造成人為污染。又如獸藥企業(yè)的自檢工作，一些生產(chǎn)企業(yè)的自檢僅簡單依據(jù)獸藥GMP管理的規(guī)范檢查條款，而不是根據(jù)企業(yè)自身生產(chǎn)實際中的質(zhì)量風(fēng)險控制特點，全面、深入地覆蓋影響生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的每一個環(huán)節(jié)進(jìn)行自檢，導(dǎo)致一些生產(chǎn)隱患無法消除。這些都是生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理意識不強(qiáng)的表現(xiàn)。

1.4 生產(chǎn)企業(yè)GMP管理中忽視驗證環(huán)節(jié) 在檢查中發(fā)現(xiàn)，雖然很多問題是由于生產(chǎn)企業(yè)對GMP理解不到位造成，但也有一些問題如驗證和自檢工作質(zhì)量不高，則是因為生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到技術(shù)更新的要求造成。比如驗證工作，目前驗證工作普遍不能形成閉環(huán)管理，驗證工作不到位，尤其進(jìn)口設(shè)備驗證不到位。企業(yè)人員對一些進(jìn)口設(shè)備的技術(shù)指標(biāo)不熟悉，只會用，不會維護(hù)，對進(jìn)口設(shè)備不會、也不敢做驗證。雖然進(jìn)口設(shè)備性能良好，但全面的驗證須由生產(chǎn)企業(yè)完成，如果驗證工作長時間跟不上，設(shè)備的誤差將很難發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險將無法消除。

2 提高我國獸用生物制品企業(yè)GMP管理水平的幾點建議

對飛行檢查發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行歸納，可以看出問題產(chǎn)生的原因有二，一是絕大多數(shù)問題的產(chǎn)生根源在于企業(yè)人員GMP意識不強(qiáng)，缺乏正確的GMP理念，導(dǎo)致問題頻發(fā)于管理細(xì)節(jié)上，影響了生產(chǎn)企業(yè)整體能力的提升［3］;二是企業(yè)的管理水平跟不上技術(shù)更新的步伐，限制了一些工作的進(jìn)一步開展。因此，筆者認(rèn)為可以從企業(yè)提升自身能力和加強(qiáng)外部監(jiān)管兩個層面采取措施，以進(jìn)一步提高我國獸用生物制品企業(yè)GMP管理水平。

2.1 提高認(rèn)識，從源頭上宣貫GMP理念 通過從重大動物疫病疫苗事件中吸取教訓(xùn)、多種形式的培訓(xùn)等措施，使企業(yè)真正理解獸藥GMP的真髓［4］，并在日常管理中進(jìn)一步宣貫獸藥GMP理念。企業(yè)應(yīng)樹立“細(xì)節(jié)決定成敗”的理念，產(chǎn)品質(zhì)量是管理者和全體人員共同努力的結(jié)果，要生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品，必須有好的管理，而好的管理就是嚴(yán)格按照獸藥GMP要求，在細(xì)節(jié)上下功夫，將獸藥GMP的要求植根于每一名員工的工作理念中，并落實到實際工作的每一個細(xì)節(jié)中，使獸藥GMP的要求轉(zhuǎn)化為企業(yè)日常管理中的自覺行動，從源頭上確保產(chǎn)品質(zhì)量。

2.2 加強(qiáng)培訓(xùn)，從本質(zhì)上提升技術(shù)能力 人是GMP管理中的決定性因素。不斷提高人員素質(zhì)是進(jìn)一步提升企業(yè)技術(shù)能力的關(guān)鍵。目前，越來越多的生產(chǎn)企業(yè)意識到技術(shù)儲備的重要性，通過多種形式提高企業(yè)的人員素質(zhì)。可以采取“引進(jìn)來 走出去”的策略，采取召開研討會等形式，邀請國內(nèi)外制藥行業(yè)的技術(shù)專家進(jìn)行交流。派遣相關(guān)人員到藥品系統(tǒng)或國外先進(jìn)的生物制品企業(yè)學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)藥品系統(tǒng)或國外生物制品企業(yè)的GMP先進(jìn)管理經(jīng)營和實踐成果，真正掌握GMP管理中的關(guān)鍵控制點，從本質(zhì)上提升企業(yè)自身的技術(shù)能力，為獸藥GMP的順利實施提供保障。

2.3 細(xì)化評分標(biāo)準(zhǔn)，提高技術(shù)監(jiān)督的可操作性隨著國家對獸用生物制品質(zhì)量的關(guān)注度越來越高，加之生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量和類別的逐年增加，監(jiān)管部門對獸用生物制品生產(chǎn)企業(yè)飛行檢查工作的難度也越來越大。目前的技術(shù)依據(jù)已不能完全滿足檢查工作要求，進(jìn)一步修訂獸藥GMP檢查的相關(guān)檢查評定標(biāo)準(zhǔn)必行。監(jiān)管部門可以根據(jù)不同類別的產(chǎn)品，制訂不同的檢查評分標(biāo)準(zhǔn)體系。對生產(chǎn)常規(guī)產(chǎn)品的企業(yè)，進(jìn)一步細(xì)化完善評分標(biāo)準(zhǔn);對生產(chǎn)診斷試劑等非常規(guī)產(chǎn)品的企業(yè)，制訂適合該品種的評分標(biāo)準(zhǔn)，提高評分標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性和可操作性，從而增強(qiáng)對生產(chǎn)企業(yè)和GMP檢查員的有效指導(dǎo)。

2.4 完善監(jiān)督機(jī)制，探索建立GMP評價機(jī)制 隨著獸用生物制品生產(chǎn)企業(yè)越來越多，不同生產(chǎn)企業(yè)GMP管理水平也逐步拉開差距。行業(yè)協(xié)會可以根據(jù)企業(yè)生產(chǎn)情況，結(jié)合飛行檢查、監(jiān)督抽檢、批簽發(fā)管理、市場信息反饋等，對生產(chǎn)企業(yè)GMP管理情況進(jìn)行摸底，探索建立企業(yè)GMP管理等級評價機(jī)制［5］，不同的評價等級標(biāo)志著企業(yè)與GMP要求的不同符合度，等級越高則說明企業(yè)管理與GMP要求相符性越高。對評價等級高的企業(yè)，飛行檢查周期可適當(dāng)延長;對評價等級低的企業(yè)，則加大監(jiān)督力度，縮短飛行檢查周期，增加檢查頻次。通過逐步建立GMP評價體系評價機(jī)制，進(jìn)一步完善獸用生物制品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量監(jiān)督體系。

［1］中華人民共和國農(nóng)業(yè)部令第11號.《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》［S］.

［2］中華人民共和國農(nóng)業(yè)部農(nóng)牧發(fā)［1994］32號.《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施細(xì)則(試行)》［S］.

［3］高艷春，陳莎莎.獸藥GMP檢查驗收相關(guān)政策解析［J］.中國獸藥雜志，2013，47(3):41 －43.

［4］中華人民共和國農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)局.獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范培訓(xùn)指南［M］.北京:中國農(nóng)業(yè)出版社.

［5］馬艷芳，梁 毅.對藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP評級的探討［J］.醫(yī)藥工程設(shè)計，2009，(4):31 －33.