帕金森病的藥物治療進(jìn)展

司宏波

（建平縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 建平 122400）

帕金森病的藥物治療進(jìn)展

司宏波

（建平縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 建平 122400）

目的探討帕金森病藥物治療進(jìn)展。方法結(jié)合文獻(xiàn)將PD治療藥物進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果PD藥物治療雖取得了一定進(jìn)展，但這些藥物不能阻止病情的發(fā)展。結(jié)論相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)本病的不斷認(rèn)識(shí)，新藥的研發(fā)，人類對(duì)本病的治療會(huì)取得較為理想的效果。

抗帕金森病藥物；多巴胺；多巴胺降解酶；膽堿能

帕金森?。≒D）是中老年人常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病，其主要病變是一種以黑質(zhì)紋狀體通路的退變?yōu)橹饕卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)變性疾病。其基本病理特征是黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺（DA）神經(jīng)元變性伴胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性包涵體即Lewy小體形成，導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體通路破壞及尾狀核、殼核中DA含量減少。臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)反射障礙、及植物神經(jīng)紊亂等癥狀[1,2]。盡管其臨床表現(xiàn)及病理改變較為明確，但確切病因仍未完全闡明，因此也為明確PD患者黑質(zhì)發(fā)生退行性病變的確切時(shí)間或確定病因以及采取針對(duì)性的治療手段增加了困難[3]。近年來(lái)認(rèn)為，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中DA的含量或糾正多巴胺能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)兩大系統(tǒng)功能的不平衡是治療PD的出發(fā)點(diǎn)[4]。本文結(jié)合文獻(xiàn)將PD治療藥物研究進(jìn)展綜述如下。

1 多巴胺替代藥物

持續(xù)多巴胺能刺激的治療策略是近年來(lái)帕金森病治療理念的最新進(jìn)展，有望解決運(yùn)動(dòng)波動(dòng)等困擾帕金森病患者的難題[5]。左旋多巴為多巴胺的前體藥物，本身并無(wú)藥理活性，其藥理活性有賴于通過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)脫羧酶作用轉(zhuǎn)化成多巴胺而發(fā)揮藥理作用。改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩效果明顯，持續(xù)用藥對(duì)震顫、流涎、姿勢(shì)不穩(wěn)及吞咽困難亦有效。其不良反應(yīng)是嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)障礙一旦發(fā)生，治療效果往往不理想。常用的策略是在減少本品用量的同時(shí)加用DA受體激動(dòng)劑以保持療效而又不發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙[6]。多巴絲肼又名復(fù)方左旋多巴，為芐絲肼與左旋多巴的復(fù)方制劑，其作用同左旋多巴，但由于芐絲肼為外周多巴脫羧酶抑制劑，與左旋多巴合用可抑制左旋多巴在外周的脫羧作用，使更多左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)代謝成多巴胺，故可減少左旋多巴用量，從而減少其引起的不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者的耐受性，增強(qiáng)療效。左旋多巴和復(fù)方左旋多巴是目前被認(rèn)為最常用和最有效的治療藥物，被譽(yù)為PD治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]?？ㄗ箅p多巴又名息寧，是卡比多巴與左旋多巴的復(fù)合物，是以聚合物為基質(zhì)的控釋片劑。左旋多巴在腦內(nèi)通過(guò)脫羧形成多巴胺而緩解帕金森病的癥狀。不能透過(guò)血-腦脊液屏障的卡比多巴只抑制外周左旋多巴的脫羧，從而使更多的左旋多巴轉(zhuǎn)運(yùn)到腦，轉(zhuǎn)化成多巴胺，避免左旋多巴頻繁大劑量給藥的必要性。低劑量減少或可能有助于消除胃腸道和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，尤其是那些與外周形成多巴胺有關(guān)的不良反應(yīng)。本品的血漿左旋多巴水平變化較小。用于治療各種原因引起的帕金森病可獲得較好的臨床治療效果，但晚期重型患者的療效較差?？蒯屝秃途忈屝褪钱?dāng)代治療PD的新藥物，也是人們研究開(kāi)發(fā)的新熱點(diǎn)。

2 促多巴胺釋放藥物

金剛烷胺抗帕金森病的作用是通過(guò)進(jìn)入腦組織后能促進(jìn)紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)末梢釋放多巴胺，并加強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺與兒茶酚胺的作用，以增加神經(jīng)元的多巴胺含量。對(duì)震顫麻痹有明顯療效，緩解震顫、僵直效果好[8]。美金剛又名二甲金剛胺，是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。它可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。本品也可直接激動(dòng)多巴胺受體，促進(jìn)多巴胺釋放。

3 多巴胺受體激動(dòng)藥

它們可以在沒(méi)有多巴胺的情況下直接激動(dòng)多巴胺受體。2011年6月出臺(tái)的多巴胺受體激動(dòng)劑使用指導(dǎo)原則推薦多巴胺受體激動(dòng)劑是早期治療帕金森病的一線藥物[9]。溴隱亭可激動(dòng)多巴胺受體，使紋狀體內(nèi)的神經(jīng)化學(xué)恢復(fù)平衡，改善震顫、僵直、活動(dòng)遲緩和帕金森病的其他癥狀，療效可保持多年?？蓡为?dú)使用，也可在早期和晚期合并其他抗帕金森病藥，與左旋多巴合用可加強(qiáng)抗帕金森病的作用。對(duì)長(zhǎng)期使用左旋多巴發(fā)生療效減退或產(chǎn)生不隨意的異常運(yùn)動(dòng)，如舞蹈病樣運(yùn)動(dòng)障礙和（或）疼痛性張力障礙，用藥末期失效和“開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象”的患者，可提供特別有效的治療。同時(shí)具有內(nèi)在抗抑郁作用，可改善帕金森病患者常有的抑郁癥。普拉克索是非麥角類多巴胺激動(dòng)藥。對(duì)D2受體的特異性較高，并具有完全的內(nèi)在活性。劉凌等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，普拉克索通過(guò)激動(dòng)D2受體，可以緩解PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，降低左旋多巴的用量，改善早晚期PD患者震顫和抑郁癥。本類藥物尚有吡貝地爾、培高利特、α-二氫麥角隱亭、羅匹尼羅、麥角乙脲、阿撲嗎啡等。

4 多巴胺降解酶抑制藥

多巴胺降解需要兩種酶-單胺氧化酶（MAO）和兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）[9]。恩他卡朋是不可逆的、特異性的、主要作用于外周COMT抑制劑，本品可作為標(biāo)準(zhǔn)藥物左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，用于治療它們不能控制的帕金森病及“藥末現(xiàn)象”（癥狀波動(dòng)）。COMT抑制劑還有托卡朋等。司來(lái)吉蘭是具有相對(duì)選擇性的MAO-B不可逆性抑制藥。能抑制黑質(zhì)紋狀體中的MAO-B，減少多巴胺降解，可阻斷多巴胺的代謝，也可抑制突觸處多巴胺的再攝取而延長(zhǎng)多巴胺作用時(shí)間，從而增加多巴胺在腦內(nèi)的濃度。雷沙吉蘭也是一種MAO-B抑制藥，作為治療帕金森病的輔助用藥。

5 抗膽堿能藥物

對(duì)PD患者來(lái)說(shuō)，DA活性降低使乙酰膽堿興奮作用更為突出。在使用L-DA之前，抗膽堿能藥物是治療該病的唯一可用藥物。對(duì)某些患者可以一直使用，尤其是在治療震顫和流涎時(shí)，在其發(fā)病任何階段都起作用[4]。本類常用藥物有苯海索、苯扎托品、鹽酸丙環(huán)定、鹽酸普羅吩胺、奧芬那君、比哌立登。

6 常用的輔助治療帕金森病的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)。泛癸利酮是生物體內(nèi)廣泛存在的脂溶性醌類化合物，是組成線粒體鏈的成分之一。兩藥均可用于帕金森病輔助治療。

7 鐵鰲合劑

鐵離子在DA能神經(jīng)元變性的過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用[5]。帕金森病患者鐵離子濃度明顯增加，鐵蛋白含量顯著減少。給予鐵鰲合劑可降低鐵離子濃度，減少氧化反應(yīng)。目前常用21-氨基類固醇，可通過(guò)血-腦脊液屏障與鐵離子結(jié)合，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，對(duì)黑質(zhì)細(xì)胞有保護(hù)效應(yīng)。

綜上所述，PD藥物治療雖取得了一定進(jìn)展，但這些藥物不能阻止病情的發(fā)展，且目前對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制仍在不斷探索中，相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)本病的不斷認(rèn)識(shí)，新藥的研發(fā)，人類對(duì)本病的治療會(huì)取得較為理想的效果[11]。

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1671-8194（2014）14-0060-02