乳腺癌分子分型與個(gè)體化治療

王新宇 王 成 郝立群

(吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130012)

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，患病率日益增高。近年乳腺癌分子生物學(xué)分型應(yīng)用廣泛，其可較好地表達(dá)出腫瘤的生物學(xué)活性，各種分型的預(yù)后、對(duì)治療的反應(yīng)以及轉(zhuǎn)移途徑都各不相同，對(duì)乳腺癌的個(gè)體化治療具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

1 乳腺癌分子分型概念的提出

2000年P(guān)erou 等〔1〕用含有8 102種人類基因及用其克隆的cDNA芯片，根據(jù)與對(duì)照乳腺組織基因表型的比較，將乳腺癌分為管腔(luminal)型、正常乳腺樣(nor-mal-like)型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)過表達(dá)型、基底細(xì)胞樣(basal-like)型。2003年，Sorlie等又將雌激素受體(ER)陽性的管腔型分為A、B兩個(gè)亞型〔2，3〕。除正常乳腺樣型被認(rèn)為可能是存在于標(biāo)本中的正常乳腺組織的污染所致外，其他4種類型在之后大量的臨床研究中，證實(shí)了它們?cè)陬A(yù)后和治療反應(yīng)等方面的價(jià)值，目前已成為乳腺癌分子分型的基礎(chǔ)。國際乳腺癌會(huì)議上，專家組仍將乳腺癌分為luminal A、luminal B、Her-2(+)、basal-like四型，此次將Ki67高表達(dá)的ER/孕激素受體(PR)(+)，Her-2(-)的乳腺癌歸到luminal B型。乳腺癌分子分型對(duì)乳腺癌內(nèi)在生物學(xué)本質(zhì)的認(rèn)識(shí)及其臨床應(yīng)用價(jià)值受到專家組廣泛認(rèn)可〔4〕。

此外，尚有適宜評(píng)估早期年輕乳腺癌患者預(yù)后的“70基因預(yù)后分型”〔5〕，適宜評(píng)估淋巴結(jié)陰性而ER陽性乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的“21基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)分型”〔6〕，適宜評(píng)估早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的“76基因風(fēng)險(xiǎn)分型”〔7〕，適宜評(píng)估內(nèi)分泌、治療失敗風(fēng)險(xiǎn)的“兩基因比分型”〔8〕，可作為獨(dú)立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后預(yù)測(cè)因子的“傷口反應(yīng)分型”〔9～11〕等。但當(dāng)前多數(shù)分型方法基于基因或組織芯片技術(shù)，在臨床很難得到廣泛開展，所以目前可以用于指導(dǎo)臨床工作的是固有分型。免疫組織化學(xué)方法操作簡(jiǎn)單，多數(shù)醫(yī)院均有開展，根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行的分子分型，能基本反映乳腺癌各個(gè)分子亞型的臨床特點(diǎn)和預(yù)后情況，故在臨床上廣泛應(yīng)用。

2 乳腺癌分子分型特征及臨床意義

2.1luminal A 型 luminal A 型即免疫組織化學(xué)檢測(cè) ER 陽性或PR陽性，Her-2陰性，Ki67低表達(dá)(<14%)。此類型是乳腺癌最常見的分子亞型，發(fā)病率為 44.5%～69.0%〔12〕。同時(shí)還表達(dá)腺上皮型細(xì)胞角蛋白CK8/18，雌激素調(diào)節(jié)蛋白(LIV-1)，轉(zhuǎn)錄因子中的肝細(xì)胞核因子3(HNF3A)， X-box結(jié)合蛋白1 (XBP1)， GATA結(jié)合蛋白3(GATA3)，Badve 等〔13〕的研究表明，luminal A 型乳腺癌還表達(dá) Forkhead-box A1( FOXA1)，其表達(dá)率高達(dá) 84%。FOXA1 基因的表達(dá)與預(yù)后有關(guān)，高表達(dá)者預(yù)后較好。這類腫瘤的P53突變率很低(13%)，且與Her-2基因的表達(dá)有高度的一致性。luminalA 型是乳腺癌中預(yù)后最好的一個(gè)亞型，早期患者多見，復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，預(yù)后最好，多見于絕經(jīng)后女性，以浸潤(rùn)性小葉癌常見，治療方面，luminal A 型幾乎都有雌激素誘導(dǎo)的增殖效應(yīng)，屬于內(nèi)分泌治療敏感腫瘤。這類患者適合行內(nèi)分泌治療。對(duì)于這種特殊亞群的早期乳腺癌患者，應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素(ER、PR、組織學(xué)分級(jí)、增殖指數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓、腫瘤大小、患者體力狀態(tài)以及基因表型)來確定治療方案，以避免過度治療或治療不足〔14〕。在新輔助化療方面，周波等〔15〕，提示luminal A型對(duì)新輔助化療的療效比其他亞型的乳腺癌患者差。

2.2luminal B型 Luminal B 型即免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER陽性或PR陽性，而Her-2也陽性，或Her-2陰性但Ki67高表達(dá)的患者〔6〕，此型與luminal A型的較大區(qū)別在于高表達(dá)一些特異的基因如GGH、 LAPT-MB4， NSEP1和CCNEl〔16〕。而CK8、CK18表達(dá)水平相對(duì)較低。多見于高齡乳腺癌患者，以導(dǎo)管癌常見。此亞型也屬于內(nèi)分泌治療敏感的腫瘤，但由于Her-2 陽性，對(duì)他莫昔芬的療效較 luminal A 型差，對(duì)芳香化酶抑制劑敏感。Ellis 等〔17〕等表明，luminal B 型應(yīng)用芳香化酶抑制劑可達(dá)到88%的有效率。由于Her-2 陽性，部分患者可進(jìn)行分子靶向治療。具體來說，在術(shù)后全身輔助治療方面，按照2011年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)乳腺癌治療指南的原則，如果淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性但原發(fā)腫瘤>1 cm，應(yīng)進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療、化療和分子靶向治療(1類證據(jù)) ;對(duì)于淋巴結(jié)陰性、原發(fā)腫瘤0.6～1 cm、組織學(xué)分級(jí)2或3級(jí)、有不良預(yù)后因素的患者，應(yīng)進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療±化療( 1 類證據(jù))±分子靶向治療(3 類證據(jù)) ;而對(duì)于原發(fā)腫瘤≤0.5 cm或原發(fā)腫瘤0.6～1 cm、組織學(xué)分級(jí)1級(jí)、無不良預(yù)后因素的患者，如果淋巴結(jié)陰性，不需要進(jìn)行輔助治療，如果腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2 mm，考慮單純輔助內(nèi)分泌治療。

2.3Her-2 過表達(dá)型 以Her-2高表達(dá)為特征，而免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER、 PR陰性，Ki67多為高表達(dá)。Her-2陽性的標(biāo)準(zhǔn)是免疫組織化學(xué)檢測(cè)(3+)或熒光原位雜交法(FISH)檢測(cè)陽性。Her-2過表達(dá)型乳腺癌的分子特征是ERBB2基因明顯擴(kuò)增，同時(shí)17號(hào)染色體上與ERBB2基因擴(kuò)增相關(guān)基因如GRB7、TRAP100等表達(dá)上調(diào)〔18，19〕，RRM2>RAD5等表達(dá)下調(diào)。此型TP53突變率很高。在原發(fā)乳腺癌患者中，有20%～30% 存在Her-2過表達(dá)，且研究顯示預(yù)后較差。Her-2陽性提示多數(shù)為晚期病例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和原發(fā)腫瘤大小是獨(dú)立的預(yù)后影響因素〔20〕。因?yàn)?ER、PR 均陰性，對(duì)內(nèi)分泌治療幾乎無效。術(shù)后輔助化療方面，對(duì)含蒽環(huán)類的化療方案較為敏感，并且具有量效關(guān)系。Her-2 既是一項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)，又是應(yīng)用 Her-2 靶向藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo)。曲妥珠單克隆抗體是一種人源的單抗，是第一個(gè)針對(duì)Her-2 陽性乳腺癌的分子靶向治療藥物，美國食品和藥品管理局(FDA) 在 1998 年批準(zhǔn)其用于治療Her-2過表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Vogel 等〔21〕通過研究發(fā)現(xiàn)Her-2高表達(dá)者應(yīng)用赫賽汀治療有效率可分別達(dá)35%和34%；而 IHC () 以下和 FISH(-) 者有效率則分別為0和7%。NSABP B-31、HERA 等多個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示曲妥珠單克隆抗體用于乳腺癌術(shù)后的輔助治療可降低50% 的復(fù)發(fā)率，死亡率亦明顯減少〔22〕，因此在 2006 年被歐盟和美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療Her-2 過表達(dá)的淋巴結(jié)陽性乳腺癌的輔助治療。對(duì)于Her-2 陽性的早期乳腺癌患者術(shù)后聯(lián)合赫賽汀治療的6項(xiàng)大樣本研究，即HERA、NCCTG、N9831、NSABP B-31、BCIRG006 和 PACS-04，與Fin-Her 研究結(jié)果一致，顯示Her-2陽性乳腺癌患者在術(shù)后輔助化療的基礎(chǔ)上接受 1 年赫賽汀治療，無病生存(DFS)率能顯著提高，生存期也有改善趨勢(shì)。對(duì)于Her-2過表達(dá)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療是首選的一線方案。既往應(yīng)用蒽環(huán)類藥物失敗的患者，Marty等〔23〕的臨床研究證實(shí)曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合紫杉類藥物可獲得較高的有效率。若為紫杉類藥物治療失敗的患者，可選擇的聯(lián)合化療藥物包括卡培他濱、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等。同時(shí)，對(duì)于應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，可以選擇曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合其他化療藥物，或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，也可以考慮應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合Lapatinib(拉帕替尼)。Konecny 等〔24〕報(bào)道，曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合拉帕替尼具有協(xié)同效應(yīng)，而且兩者之間不存在交叉耐藥。2007 年美國 FDA批準(zhǔn)其聯(lián)合卡培他濱用于治療ER-2 陽性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。拉帕替尼因其分子較小，可通過血腦屏障，對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者有效。在2011美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議上，Guarneri等報(bào)告了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，新輔助蒽環(huán)+紫杉類化療聯(lián)合拉帕替尼、曲妥珠單抗或聯(lián)合兩者治療HER-2陽性乳腺癌，結(jié)果顯示化療聯(lián)合拉帕替尼與化療聯(lián)合曲妥珠單抗的pCR相似。

2.4Basal-like 型 Basal-like型是研究較多的一類分子亞型，特點(diǎn)是起源于乳腺導(dǎo)管上皮外層肌上皮細(xì)胞(即基底細(xì)胞)，以ER(-)/Her-2(-)及基底上皮分子標(biāo)志物，如CK5/6、CK14、CK17、EGFR或vimentin高表達(dá)為其特征。CK5/6被認(rèn)為是診斷basal-like 型乳腺癌最特異的指標(biāo)，目前被廣泛應(yīng)用。此型最多見于青年女性及BRA1攜帶者，大部分有P53突變及BRCA1突變。同時(shí)，P-鈣黏附素、層黏連蛋白等在basal-like型乳腺癌中表達(dá)亦升高。患者的ER、PR、Her-2表達(dá)均陰性，亦成為“三陰性乳腺癌”，也有部分學(xué)者認(rèn)為基底細(xì)胞樣型乳腺癌和三陰性乳腺癌是完全相同的乳腺癌亞型，但從概念上講，基底細(xì)胞樣型乳腺癌是依據(jù)基因表達(dá)譜鑒定出來的一種乳腺癌亞型，而三陰性乳腺癌則是用免疫組化染色方法鑒別出來的，此為兩種不同范疇腫瘤分類方法〔25〕。有研究顯示，basal-like 型乳腺癌患者中有 5%～45% ER 陽性〔26〕，14% Her-2陽性〔27〕，而三陰性乳腺癌中只有 80%～90% 屬于 basal-like 型乳腺癌〔28〕。該分子類型患者發(fā)病年齡較其他亞型低，平均為47～55歲，以年輕患者居多。Rakha等〔29〕的研究顯示，basal-like型是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，無論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否，患者無病生存間期及總生存期均明顯縮短。Ihemdandu等〔30〕報(bào)道，各分子亞型的局部復(fù)發(fā)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但basal-like型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯高于其他分子亞型，且basal-like型是預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。Basal-like型、Her-2(+)、luminal A型和luminal B型的平均生存期分別為63.3、64.4、73.4和77.6個(gè)月，顯示basal-like型預(yù)后差。Carey等〔31〕研究顯示Her-2過表達(dá)型和basal-like型預(yù)后最差，luminal A型預(yù)后最好(P<0.001)。由于有超過一半的basal-like型乳腺癌患者過度表達(dá)EGFR，有研究應(yīng)用化療聯(lián)合抗血管如貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但結(jié)果僅顯示客觀緩解率的提高，而總生存率未見提高〔32〕。其他藥物，如達(dá)沙替尼已初步證實(shí)對(duì)basal-like型乳腺癌有效，但仍需做進(jìn)一步研究〔33〕。

乳腺癌是一類在分子水平上具有高度異質(zhì)性的腫瘤，通過對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型，幫助我們更好地判斷其生物學(xué)行為，預(yù)測(cè)療效及預(yù)后，在新的藥物及治療方案的不斷更新，為優(yōu)化個(gè)體化治療提供了更多新選擇，以期使每位患者獲得最佳的治療是臨床醫(yī)生永恒的目標(biāo)。

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