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    阿昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療病毒性腦炎的臨床療效

    2014-01-26 14:37:28李惠瑩
    關(guān)鍵詞:阿昔洛納洛酮后遺癥

    李惠瑩

    海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部 ???570102

    病毒性腦炎是兒科中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)感染性疾病,是由帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒,狂犬病毒等多種病毒導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)炎癥壞死及軟化,因此病情兇險(xiǎn)、昏迷率高且后遺癥嚴(yán)重。該病具有起病急驟、進(jìn)展迅速,病情危重、致殘致死率高特點(diǎn),若未得到及時(shí)診療,將會(huì)留有后遺癥,對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響[1],探究合理有效的治療方法是每個(gè)兒科醫(yī)生共同關(guān)注的課題。阿昔洛韋雖然是廣譜抗DNA藥,某些皰疹病毒表現(xiàn)出較高的選擇性和活性,但其抗病毒譜窄,作用機(jī)制單一,長(zhǎng)期單獨(dú)易于產(chǎn)生抗藥性,使臨床應(yīng)用受到限制;納洛酮是有效的阿片受體拮抗劑,可對(duì)應(yīng)激條件下阿片肽所導(dǎo)致的病理生理效應(yīng)產(chǎn)生拮抗作用,已被廣泛運(yùn)用到病毒性腦炎的治療中,但兩者聯(lián)合用藥后是否起到優(yōu)勢(shì)疊加、劣勢(shì)互補(bǔ)的作用有待臨床驗(yàn)證[2-3]。因此,筆者著重探討研究納洛酮聯(lián)合阿昔洛韋治療小兒病毒性腦炎的臨床療效,以驗(yàn)證聯(lián)合用藥方式能提高對(duì)病毒性腦炎患兒的療效并降低后遺癥發(fā)生率。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 回顧性分析2010-06—2012-06在我院收治的病毒性腦炎患兒124例,依據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》(第6版)的小兒病毒性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],并經(jīng)病毒學(xué)、腦電圖以及神經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí),排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,嚴(yán)重肝腎疾病,嚴(yán)重心肌疾病等患兒。所有患者按入院先后順序隨機(jī)分成觀(guān)察組和對(duì)照組各62例,觀(guān)察組男34例,女28例;年齡10個(gè)月~14歲,平均(6.7±2.4)歲,病程1~5d,平均病程(3.2±0.4)d;患兒臨床表現(xiàn):發(fā)熱36例,頭痛43例,意識(shí)障礙15例,腦膜刺激征12例。對(duì)照組男32例,女30例;年齡8個(gè)月~15歲,平均年齡(7.3±3.2)歲,病程2~6d,平均病程(3.7±0.6)d;患兒臨床表現(xiàn)為:發(fā)熱40例,頭痛38例,意識(shí)障礙19例,腦膜刺激征14例。2組患者在性別構(gòu)成比、年齡、病程、臨床癥狀等方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2 治療方法 根據(jù)患兒的具體情況進(jìn)行常規(guī)治療,患者臥床休息,鼻管面罩吸氧,加強(qiáng)護(hù)理。對(duì)于發(fā)熱、頭痛者可用退熱鎮(zhèn)痛藥,以控制患兒高熱、驚厥等的癥狀,降低患兒體溫。有顱內(nèi)壓增高者用甘露醇等脫水劑,以降低患兒降顱壓。劇烈嘔吐者應(yīng)予靜脈補(bǔ)液預(yù)防繼發(fā)感染。給予抗生素及時(shí)清除病灶部位細(xì)菌和炎癥細(xì)胞。維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡,處理相應(yīng)并發(fā)癥。

    對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行單純性阿昔洛韋(武漢普森制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H42020129)治療,將(20±10)mg/kg的阿昔洛韋加入5%的葡萄糖溶液進(jìn)行靜滴,2次/d,連續(xù)治療1周左右;觀(guān)察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用納洛酮(重慶藥業(yè)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20063185),將(0.02±0.01)mg/kg的納洛酮加入5%的葡萄糖溶液進(jìn)行靜滴,根據(jù)病情靜滴1~3次/d,連續(xù)治療1周左右。

    1.3 觀(guān)察指標(biāo) (1)觀(guān)察統(tǒng)計(jì)患兒治療前后腦電圖、腦脊液及其頭痛、驚厥、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征等臨床癥狀改變情況。(2)于治療前、治療后3d和7d采集肘靜脈血,采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清神經(jīng)元特異性烯醇酶(neuron-specific enolase,NSE)、S-100β以及和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)-9水平。(3)對(duì)患者進(jìn)行為期1a的隨訪(fǎng),觀(guān)察統(tǒng)計(jì)患者的癲癇、視力障礙、聽(tīng)力障礙以及智能遲鈍等后遺癥發(fā)生情況,比較2組后遺癥發(fā)生率。

    1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]:(1)顯效:經(jīng)過(guò)1周治療后,患兒抽搐、嘔吐、發(fā)熱以及意識(shí)障礙等癥狀及體征均完全消失,腦電圖正常,無(wú)明顯并發(fā)癥;(2)有效:經(jīng)1周治療,患兒抽搐、嘔吐、發(fā)熱以及意識(shí)障礙等癥狀及體征基本消失或顯著減輕,腦電圖正常,伴輕微并發(fā)癥;(3)無(wú)效:經(jīng)1周治療后,患兒抽搐、嘔吐、發(fā)熱以及意識(shí)障礙等癥狀及體征未能有效控制,病情繼續(xù)惡化且伴有嚴(yán)重后遺癥。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以()表示,采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 2組患者癥狀、體征恢復(fù)時(shí)間比較 表1顯示,觀(guān)察組的腦電圖、腦脊液恢復(fù)時(shí)間及其頭痛、驚厥、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征消失時(shí)間均顯著短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    表1 2組患者癥狀、體征恢復(fù)時(shí)間比較 ()

    表1 2組患者癥狀、體征恢復(fù)時(shí)間比較 ()

    組別n 恢復(fù)時(shí)間(d) 消失時(shí)間(d)8±0.5 1.5±0.4對(duì)照組 62 11.3±1.5 9.6±1.3 5.2±0.7 3.9±0.5 4.6±0.6 5.1±0.8 4.8±0.8 t腦電圖 腦脊液 頭痛 驚厥 抽搐 意識(shí)障礙 腦膜刺激征觀(guān)察組 62 8.4±1.2 6.1±0.9 1.5±0.4 1.3±0.3 1.6±0.4 1.3.827 4.038 4.919 4.211 3.917 4.638 4.031 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05值

    2.2 2組患者治療前后血清 NSE、S-100β和 MMP-9水平比較 表2顯示,治療前觀(guān)察組和對(duì)照組患者血清NSE、S-100β以及 MMP-9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與治療前比較,治療3d和7d后2組血清NSE、S-100β以及MMP-9水平均有顯著差異(P<0.05);與對(duì)照組比較,治療后第3、7天觀(guān)察組各項(xiàng)指標(biāo)水平均較低(P<0.05)。

    表2 2組患者治療前后血清NSE、S-100β和MMP-9水平比較 ()

    表2 2組患者治療前后血清NSE、S-100β和MMP-9水平比較 ()

    注:與治療前比較,▲P<0.05;與對(duì)照組比較,癎P<0.05

    組別 n 治療時(shí)間 NSE(μg/L) S-100β(μg/L) MMP(ng/mL)觀(guān)察組 62 治療前32.4±7.3 2.6±0.9 94.7±9.6治療后3d23.4±5.7▲癎 4.2±1.3▲癎 113.1±8.7▲癎治療后7d15.1±3.4▲癎 2.7±0.6▲癎 80.8±7.3▲癎對(duì)照組 62 治療前 34.6±8.4 3.0±1.1 92.3±8.8治療后3d 29.6±6.4▲ 5.9±2.3▲ 123.9±10.6▲治療后7d 21.2±4.7▲ 3.6±1.2▲ 87.9±8.5▲

    2.3 2組患者后遺癥比較 經(jīng)1a隨訪(fǎng),觀(guān)察組中出現(xiàn)癲癇后遺癥1例,視力障礙2例,聽(tīng)力障礙3例,智能遲鈍2例,總發(fā)生率為12.90%;對(duì)照組出現(xiàn)癲癇3例,視力障礙4例,聽(tīng)力障礙3例,智能遲鈍5例,總發(fā)生率為22.06%,2組后遺癥發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.518,P<0.05)。

    2.4 2組患者臨床療效比較 經(jīng)過(guò)1周治療后,觀(guān)察組顯效率為72.58%(45/62),有效率為20.97%(13/62),無(wú)效率為6.45%(4/62),總有效率為93.55%。對(duì)照組顯效率為41.94%(26/62),有 效 率 為 38.71% (24/62),無(wú) 效 率 為19.35%(12/62),總有效率為80.65%,觀(guān)察組和對(duì)照組的顯效率和總有效率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.529,3.926,P<0.05)。

    3 討論

    病毒性腦炎是兒科中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)感染性疾病,病毒(諸如帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒,狂犬病毒等)經(jīng)呼吸道、消化道、蟲(chóng)媒或其他途徑感染機(jī)體,隨后通過(guò)血腦屏障或血循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)炎癥壞死及軟化,最終引起病毒性腦炎。由于小兒的免疫機(jī)制相對(duì)較弱,加之該病具有起病急驟、進(jìn)展迅速,病情危重,故在小兒群體中有較高的發(fā)病率。此外病毒性腦炎早期僅有頭痛、發(fā)熱、嘔吐等常見(jiàn)感冒癥狀,并無(wú)其他特征性癥狀,故易導(dǎo)致誤診和漏診,若未得到及時(shí)診療,將會(huì)留有后遺癥,對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響[1],因此探究合理有效的治療方法是每個(gè)兒科醫(yī)生共同關(guān)注的課題。

    臨床應(yīng)用表明,病毒性腦炎以抗病毒治療為核心的全面治療及時(shí)治療可有效控制病情,阿昔洛韋為一種抗病毒藥,對(duì)帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒,狂犬病毒等具抑制作用。阿昔洛韋進(jìn)入受感染細(xì)胞后被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯,然后通過(guò)兩種方式抑制病毒復(fù)制:一是干擾病毒DNA多聚酶,抑制病毒DNA的復(fù)制;二是在DNA多聚酶作用下,與增長(zhǎng)的DNA鏈結(jié)合,引起DNA鏈的延伸中斷[6]。使用阿昔洛韋治療病毒性腦炎有利于促進(jìn)患兒細(xì)胞功能恢復(fù),減小后遺癥發(fā)生的可能,用藥療效在臨床表現(xiàn)為退熱時(shí)間、嘔吐緩解時(shí)間、神經(jīng)癥狀緩解時(shí)間均有縮短[7]。

    研究報(bào)道,患兒機(jī)體內(nèi)的高水平血清神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、S-100β以及和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9等炎性因子與病毒性腦炎炎性反應(yīng)、血腦屏障破壞以及腦組織損傷等病理生理過(guò)程有著密切關(guān)聯(lián)[2,8],諸多因子會(huì)造成患兒發(fā)熱、感染、休克以及惡病質(zhì)等病理生理現(xiàn)象出現(xiàn),病毒性腦炎會(huì)引發(fā)患兒體內(nèi)的鈣及鎂離子紊亂,而細(xì)胞內(nèi)外的鈣鎂離子平衡也會(huì)出現(xiàn)失衡,最終造成腦細(xì)胞功能的紊亂,進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損[2,9]。納洛酮是有效的阿片受體拮抗劑,在應(yīng)激條件下通過(guò)阻斷嗎啡受體與β-內(nèi)啡肽等內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作用,調(diào)節(jié)患兒腦部神經(jīng)功能障礙,并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮作用,從而解除患兒意識(shí)障礙,呼吸抑制、心腦血管痙攣等癥狀,從而有效改善重癥病毒性腦炎患兒腦組織的血供及氧供[10]。此外納洛酮還具有穩(wěn)定溶酶體膜,恢復(fù)鈉鉀離子及ATP酶功能,改善冠脈以及腦、腎血流灌注,穩(wěn)定維持心腦腎等臟器的功能,同時(shí)納洛酮還能夠改善大腦神經(jīng)元缺氧所造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷,保護(hù)腦細(xì)胞,有效提高神經(jīng)功能,加快患兒意識(shí)恢復(fù),通過(guò)降低NSE、S-100β以及MMP-9的含量,有效控制缺氧神經(jīng)元,控制其對(duì)谷氨酸的釋放,減輕興奮性神經(jīng)毒性作用[2]。

    本研究結(jié)果表明,納洛酮聯(lián)合阿昔洛韋治療小兒病毒性腦炎療效顯著,與單用阿昔洛韋相比較,可更好地清除病毒,降低NSE、S-100β以及 MMP-9等炎性細(xì)胞因子,改善患兒腦部神經(jīng),更能保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞,改善因神經(jīng)毒性作用所造成的頭痛、驚厥、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征等癥狀與體征,且無(wú)明顯不良反應(yīng)與后遺癥,預(yù)后好,值得臨床給予大力推廣應(yīng)用。

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