中醫(yī)藥治療乳腺癌臨床與實(shí)驗研究進(jìn)展

范洪橋，劉麗芳，胡金輝，周亮，譚慧紅，王月，曾葉

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410007;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007)

乳腺癌是威脅女性健康的常見惡性腫瘤之一，在中醫(yī)文獻(xiàn)中，將其稱為“乳巖”，隨著人們生活方式的改變，其發(fā)病率在我國呈逐年上升趨勢。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展的今天，中醫(yī)藥作為乳腺癌綜合治療手段之一，在減輕乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥、減輕放化療、內(nèi)分泌治療的毒副反應(yīng)、防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、特殊類型乳腺癌的治療等方面的優(yōu)勢明顯。中醫(yī)藥在側(cè)重臨床研究的同時，實(shí)驗研究也有了一定的發(fā)展，筆者就中醫(yī)藥對乳腺癌的臨床治療和實(shí)驗研究進(jìn)展作一綜述。

1 臨床研究

1.1 中醫(yī)對乳腺癌的認(rèn)識

古代中醫(yī)文獻(xiàn)對本病病名早有記載，被稱為“乳石癰”、“乳巖”、“石奶”等，所描述的癥狀與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)乳腺癌的癥狀描述十分吻合，如明·陳實(shí)功《外科正宗》中言:“經(jīng)絡(luò)痞澀，聚積成核，初如豆大，漸若圍棋子;半年一年，二載三載，不痛不癢，漸漸而大，始生疼痛，痛則無解，日后腫如堆栗，或如覆碗，色紫氣穢，漸漸潰爛，深者如巖穴，凸者若泛蓮，疼痛連心，出血則臭，其時五臟俱衰，四大不救，名曰乳巖?！敝嗅t(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)中，脾之大絡(luò)，名曰大包，出淵腋下三寸，布胸脅。足太陰脾脈，絡(luò)胃，上膈。足厥陰肝脈，上貫膈，布脅肋。肝為藏血之臟，全賴血液以濡之，中宮敦阜之土氣以培之;脾氣健運(yùn)又有賴于肝之疏泄以通暢。肝之氣機(jī)條暢，則脾運(yùn)化有序，水液輸布正常。若肝氣郁結(jié)，疏泄不及，肝木乘脾，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，則津液不能正常敷布，反聚為痰濕，痰濕、瘀血互結(jié)于乳絡(luò)，易形成腫塊;若因憂思而氣結(jié)，或因素體脾胃虛弱為飲食所傷，脾氣郁滯，土虛不升木，也可滋生肝郁之疾，日久氣滯痰凝血瘀而變生腫塊。故乳巖發(fā)病與肝脾(胃)二臟(腑)關(guān)系密切?；▽毥穑?］、林洪生［2］、孫桂芝［3］等均強(qiáng)調(diào)乳腺癌從肝脾論治的重要性。

1.2 中醫(yī)藥在乳腺癌綜合治療中的作用

乳腺癌的發(fā)生與正氣不足、邪毒留滯有關(guān)，臨床以扶正祛邪相結(jié)合的原則，根據(jù)圍手術(shù)期、放化療期、術(shù)后鞏固期［4］三個階段各自的臨床證候辨證論治，從整體出發(fā)，調(diào)整機(jī)體陰陽、氣血、臟腑功能的失衡，能有效地緩解乳腺癌的臨床癥狀。尤對減輕乳腺癌放化療、內(nèi)分泌治療的毒副反應(yīng)，防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義。

1.2.1 減輕術(shù)后并發(fā)癥 手術(shù)是絕大多數(shù)乳腺癌患者的首選治療方式，但術(shù)后常見患側(cè)上肢水腫、皮瓣感染(壞死)、皮下積液(血)等并發(fā)癥。中醫(yī)藥在減輕術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)療效確切。王曉露等［5］以通絡(luò)化瘀湯與西藥呋塞米對照觀察其治療乳腺癌術(shù)后上肢水腫的臨床療效。結(jié)果顯示，通絡(luò)化瘀湯組總有效率83.33%，呋塞米組總有效率65.38%，從而證明中藥通絡(luò)化瘀湯能有效地改善乳腺癌術(shù)后患者上肢水腫程度。李海龍等［6］觀察皮硝散外敷治療乳腺術(shù)后上肢水腫的臨床療效，有效率93.75%，表明皮硝散外敷能明顯減輕患者上肢腫脹程度，提高患者生活質(zhì)量。血府逐瘀湯是傳統(tǒng)的活血化瘀、消腫止痛名方，其在改善血液循環(huán)方面的獨(dú)到優(yōu)勢，促進(jìn)了創(chuàng)面愈合。陳海濱等［7］觀察43例乳腺癌術(shù)后皮瓣壞死患者，口服血府逐瘀湯煎劑并配合濕潤燒傷膏換藥。結(jié)果，所選病例中僅有2例發(fā)生皮瓣壞死，壞死率僅為7%。廖明娟等［8］將紫歸長皮膏對照利凡諾外敷治療乳腺癌術(shù)后皮瓣壞死創(chuàng)面不愈的臨床療效，用藥6周后治療組痊愈率為66.67%，總有效率為86.67%;對照組為46.68%和63.33%。以上臨床研究均表明，無論是中藥口服或中藥外治對乳腺癌術(shù)后上肢水腫及皮瓣壞死都顯示出明顯的優(yōu)勢。

1.2.2 減輕放化療、內(nèi)分泌治療的毒副反應(yīng) 乳腺癌是一種全身性疾病的說法已經(jīng)被普遍接受。放療、化療、內(nèi)分泌都是綜合治療的重要組成部分，但其帶來的毒副作用顯而易見。中醫(yī)藥治療可以在一定程度上減輕放化療、內(nèi)分泌治療帶來毒副反應(yīng)。林曉明［9］觀察益氣養(yǎng)陰法治療乳腺癌術(shù)后放療繼發(fā)放射性肺炎，治療4周后，觀察臨床癥狀、肺部體征的變化，比較胸片或CT治療前后差別，發(fā)現(xiàn)各項觀察指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn)。張志友［10］研究自擬新加歸脾湯對乳腺癌術(shù)后化療患者骨髓造血功能的影響。發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)血類中藥較西藥組(立可君和鯊肝醇)在乳腺癌術(shù)后化療中對骨髓造血功能具有較好的保護(hù)作用。孫紅等［11］對服用三苯氧胺治療乳腺癌患者出現(xiàn)的潮熱癥狀采用舒肝涼血方進(jìn)行治療療效顯著。

1.2.3 防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 由于術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌生存時間的直接因素，如何防止乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移成為國內(nèi)外腫瘤界迫切需要解決的重要難題。中醫(yī)藥在防止術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面做出了一定的貢獻(xiàn)。陳光群等［12］將156例乳腺癌切除術(shù)后化療患者分成兩組進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果化療+乳復(fù)寧2號組較單純化療組2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著降低。劉勝等［13］通過臨床觀察研究乳癌術(shù)后方防治乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移療效，發(fā)現(xiàn)其能有效延長患者5年生存期，改善患者生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。翟文超等［14］將592例乳腺癌患者將分為兩組，中藥組患者須于術(shù)后1年內(nèi)開始服用乳癌術(shù)后方，服藥時間≥1年，對照組患者自乳腺癌術(shù)后至本次隨訪結(jié)束未曾服用乳癌術(shù)后方。發(fā)現(xiàn)乳癌術(shù)后方能提高乳腺癌患者5年的無病生存率以及總生存率，有效預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長乳腺癌患者的生存期。

1.3 三陰乳腺癌的中醫(yī)中藥治療

三陰乳腺癌是一種特殊類型的乳腺癌，此類型乳腺癌無論臨床分期如何，預(yù)后較差，較早發(fā)生局部復(fù)發(fā)和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，且內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高于骨轉(zhuǎn)移。手術(shù)后繼以標(biāo)準(zhǔn)劑量的以蒽環(huán)類為主的化療方案，并不能改善患者的不良預(yù)后。李麗清等［15］對40例三陰乳腺癌患者由患者自愿平均分為兩組，治療組堅持口服中藥(以疏肝理氣，化瘀解毒，散結(jié)消痰為原則)及定期復(fù)查，對照組單純定期復(fù)查。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥有效地控制了該類患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。盧雯平等［16］對101例三陰乳腺癌分為2個隊列，辨證服用中藥聯(lián)合西醫(yī)治療隊列及單純西醫(yī)治療隊列，隨訪3年，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥能延長生存時間，緩解癥狀，改善患者生存質(zhì)量。章迅等［17］研究復(fù)方斑蝥膠囊合復(fù)方紅豆杉方加減治療三陰乳腺癌，隨訪5年，發(fā)現(xiàn)復(fù)方斑蝥膠囊合復(fù)方紅豆杉方加減治療三陰乳腺癌有一定療效，能有效預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2 實(shí)驗研究

目前中醫(yī)中藥在防治乳腺癌大多側(cè)重于臨床治療方面，隨著對乳腺癌生物學(xué)行為研究的深入，中醫(yī)中藥在闡述其抗癌作用機(jī)理的實(shí)驗研究方面也取得了一定的進(jìn)展。

2.1 中醫(yī)中藥干預(yù)乳腺癌干細(xì)胞相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2003年，Al－h(huán)ajj等［18］第一次從乳腺癌組織中分離出乳腺癌干細(xì)胞。在正常情況下，乳腺干細(xì)胞的分化、更新能力受到信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和激素的嚴(yán)格調(diào)控，一旦這種機(jī)制被破壞或調(diào)控異常，就會導(dǎo)致細(xì)胞分化異常，生長、繁殖不受限制，形成乳腺癌干細(xì)胞，從而導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。邵士珺等［19］通過實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)，乳癌術(shù)后方能夠抑制HER－2/neu轉(zhuǎn)基因小鼠術(shù)后乳腺復(fù)發(fā)腫瘤瘤積的增長，阻斷HER2介導(dǎo)的p38MAPK及PI3K－Akt信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用;其抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移作用的發(fā)揮，可能與通過增加細(xì)胞間的黏聚力，維持乳腺上皮細(xì)胞的完整性有關(guān)。柳景紅等［20］采用劃痕法、免疫細(xì)胞化學(xué)法證實(shí)，壯骨鎮(zhèn)痛膠囊抑制乳腺癌MDA－MB－231細(xì)胞的遷移，是通過改變運(yùn)動信號通路關(guān)鍵蛋白p－JNK和Rac－1的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的，且該作用與藥物濃度密切相關(guān)。張貴平等［21］發(fā)現(xiàn)三帖類中藥成分熊果酸誘導(dǎo)MCF－7細(xì)胞凋亡，其機(jī)制涉及到Caspase－3和PARP依賴性凋亡調(diào)節(jié)信號通路。

2.2 中醫(yī)中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥

化療作為乳腺癌綜合治療的重要措施之一，一直占據(jù)著不可替代的地位。但化療易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥，而多藥耐藥的產(chǎn)生常常是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。國內(nèi)研究表明，中藥及其提取物的研究在逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥方面顯示出良好的應(yīng)用前景。丘禹洪等［22］的研究得出，大黃素可以通過下調(diào)ERCC1的表達(dá)水平而逆轉(zhuǎn)MCF－7/Adr細(xì)胞多藥耐藥，并與大黃素的濃度和作用時間有一定的相關(guān)性。劉麗麗等［23］發(fā)現(xiàn)，高濃度的三七總皂苷能夠部分逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞MCF－7/ADM的多藥耐藥性，其作用可能是通過抑制耐藥基因及其表達(dá)的P－gp糖蛋白和(或)與P－gp相結(jié)合。鄒珊珊等［24］研究發(fā)現(xiàn)，中藥紫龍金膠囊能有效地抑制耐藥細(xì)胞增殖，并且沒有交叉耐藥性;其抑制作用與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及降低P－gp表達(dá)有關(guān)。

2.3 中醫(yī)藥干預(yù)乳腺癌腫瘤微環(huán)境與血管新生

腫瘤微環(huán)境是主要的支持與推動腫瘤發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的重要結(jié)構(gòu)功能單元，腫瘤微環(huán)境中的各組成可通過多種途徑調(diào)節(jié)腫瘤新血管形成［25］。近年來，中醫(yī)藥以腫瘤微環(huán)境為治療靶向，干預(yù)腫瘤血管的生成，從而實(shí)現(xiàn)對腫瘤的治療與控制，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。張文濤等［26］通過人乳腺癌裸鼠移植瘤模型體內(nèi)研究，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3與三氧化二砷聯(lián)合治療具有明顯的協(xié)同作用，能增強(qiáng)抑制腫瘤組織新生血管的形成，提高抗瘤效果，同時降低三氧化二砷的毒副反應(yīng)，提高生存質(zhì)量。郭少賢等［27］應(yīng)用乳腺癌MDA231細(xì)胞株，經(jīng)培養(yǎng)傳代后，種植給血瘀證造模成功的裸鼠，并采用麝香酮灌胃干預(yù)，以免疫組化方法檢測裸鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，麝香酮可明顯抑制新生血管生成相關(guān)因子表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了血瘀證與腫瘤微環(huán)境及腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移的關(guān)系。柳景紅等［28］研究發(fā)現(xiàn)，壯骨鎮(zhèn)痛膠囊可能通過下調(diào)腫瘤組織VEGF及MMP－9表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移而移植血管生成，進(jìn)而抑制高轉(zhuǎn)移性乳腺癌生長。

3 討論

在我國，中醫(yī)藥防治乳腺癌取得了一些成績，特別是減輕乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥、減輕放化療、內(nèi)分泌治療的毒副反應(yīng)、防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、特殊類型乳腺癌的治療、逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥等方面起著獨(dú)特的作用，有效地彌補(bǔ)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)乳腺癌治療方法的不足［29］。但是，目前中醫(yī)中藥的臨床研究大多采用回顧性、總結(jié)性的研究方法，局限于一般的臨床觀察，或個案驗例，或單方驗方，采用多中心、隨機(jī)、對照、雙盲、前瞻性的大樣本研究較少，同時缺乏統(tǒng)一證型量化指標(biāo)，干擾因素較多，隨意性較強(qiáng)，重復(fù)性較差。在實(shí)驗研究方面，沒有充分發(fā)揮中醫(yī)整體觀念和辨證施治的優(yōu)勢，體內(nèi)外實(shí)驗基本是按照西藥的研究思路和方法來探討單味中藥或單味中藥的有效成分或復(fù)方的作用和機(jī)理，缺乏病證結(jié)合的乳腺癌實(shí)驗研究模型。缺乏中藥的靶向性和特異性研究，尤其是抑制乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及多藥耐藥的靶向研究。此外，復(fù)方是中醫(yī)藥治療乳腺癌的主體，目前對復(fù)方中藥中多成分間的效能關(guān)系及對某一中藥多生物效應(yīng)研究重視與強(qiáng)化不夠。因此，如何利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，結(jié)合多學(xué)科研究方法，探索中藥復(fù)方的作用機(jī)制和有效成分間的相互關(guān)系，已成為中藥復(fù)方科學(xué)使用的必要前提。

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