血管性癡呆大鼠模型的治療方法研究進(jìn)展

于 飛，孫永馨

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053)

血管性癡呆(vascular dementia, VD)一直以來被認(rèn)為是引起癡呆的第二大病因，僅次于阿爾茨海默病(alzheimer’s disease, AD)。但近年來發(fā)現(xiàn)，與血管相關(guān)的認(rèn)知功能減退非常普遍，甚至較阿爾茨海默病發(fā)病率更高[1]。在動物實驗中，研究者們采用雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎(occlusion of bilateral common carotid arteries, 2-VO)、大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)缺血再灌注等方法制備血管性癡呆大鼠模型，并采取各種藥物及非藥物治療方法研究大鼠行為學(xué)、腦組織細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)的改變。本文就這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展加以綜述，旨在為血管性癡呆的臨床干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。

1 藥物治療

藥物是最為常用的治療血管性癡呆的方法，由于VD的發(fā)病與血管病變密不可分，因此當(dāng)前較為普遍的藥物治療方法包括高血壓、糖尿病等血管病危險因素的調(diào)控以及膽堿酯酶抑制劑、抗氧化應(yīng)激等改善認(rèn)知功能治療。

1.1 調(diào)控血管病危險因素

動脈粥樣硬化、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、高血壓、高膽固醇血癥以及代謝綜合征都是已知的血管病危險因素。因此以上因素也可能是導(dǎo)致VD的危險因素。Ehrlich等[2]通過特殊飲食造成雄性SD大鼠高同型半胱氨酸血癥和高膽固醇血癥，結(jié)果顯示兩種處理都導(dǎo)致大鼠空間記憶能力下降、膽堿能神經(jīng)元減少以及皮層血腦屏障通透性增加。膽固醇飲食的大鼠還表現(xiàn)出皮層中顯著增加的炎性反應(yīng)、淀粉前體蛋白、Aβ以及tau蛋白。長期存在的血管病危險因素會導(dǎo)致皮層毛細(xì)血管的微小病變，從而促進(jìn)VD的發(fā)展，因此VD的預(yù)防，從根本上講應(yīng)調(diào)控血管病變的危險因素。

1.1.1 高血壓的藥物治療

高血壓是卒中的危險因素并且對血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment, VCI)以及VD的發(fā)展起重要作用。高血壓、腦血流減少與VCI的關(guān)聯(lián)已被證實。Tayebati等[3]發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)隨時間增長會出現(xiàn)腦萎縮、神經(jīng)細(xì)胞丟失以及神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)，并表現(xiàn)出膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的損傷，而以上改變均與認(rèn)知損害有關(guān)。當(dāng)前被證明對血管性癡呆有效的抗高血壓藥物包括鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(angiotensin Ⅱreceptor blocker, ARB)和利尿劑，目前還不清楚是否所有抗高血壓藥物均有相同的效果。

Yamada等[4]通過實驗證明ACEI類藥物培哚普利能夠有效抑制大鼠腦組織中的ACE活性，并提高正常大鼠邊緣皮層的細(xì)胞外乙酰膽堿水平，改善認(rèn)知功能，逆轉(zhuǎn)慢性腦低灌注大鼠在目標(biāo)識別任務(wù)中識別指數(shù)的下降。ARB類藥物能夠直接作用于腦，由血管緊張素II誘導(dǎo)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)能夠防止海馬細(xì)胞死亡。Kishi T等[5]發(fā)現(xiàn)ARB類藥物坎地沙坦、替米沙坦能夠激活海馬區(qū)的BDNF，并使大鼠的認(rèn)知功能相比對照組顯著提高。Sharma等[6]使用醋酸去氧皮質(zhì)酮(deoxycorticosterone acetate, DOCA)引起大鼠高血壓及VD。DOCA顯著減弱了乙酰膽堿介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能，此過程伴隨著血清中硝酸鹽減少和腦組織中氧化應(yīng)激水平增加以及腦乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase, AChE)活性的上升；替米沙坦和多奈哌齊治療顯著緩解了DOCA導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶能力下降、內(nèi)皮功能缺損以及各種生化指標(biāo)的變化。

1.1.2 高同型半胱氨酸血癥、糖尿病的藥物治療

Sain等[7]通過高同型半胱氨酸血癥制作VD大鼠模型。同型半胱氨酸造成大鼠學(xué)習(xí)記憶力下降，內(nèi)膜功能缺損，血清硝酸鹽、腦還原型谷胱甘肽(reduced glutathione, GSH)下降，硫代巴比妥酸反應(yīng)物(thiobarbituric acid reactive species, TBARS)和AChE活性的上升。過氧化物酶增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, PPAR-γ)激動劑吡格列酮、羅格列酮顯著改善了VD的認(rèn)知障礙、內(nèi)膜功能缺損及各項指標(biāo)的變異。

Sharma等[8]使用鏈脲霉素(streptozotocin, STZ)導(dǎo)致大鼠糖尿病并引起繼發(fā)的血管內(nèi)皮功能缺損及癡呆。STZ還導(dǎo)致了血糖升高、血清硝酸鹽下降、腦組織的氧化應(yīng)激(超氧陰離子升高、TBARS升高、GSH降低)和AChE上升。丁酸鈉治療可以緩解糖尿病導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶能力、內(nèi)皮功能的損傷以及各種生化指標(biāo)的異常。

1.2 對癥治療

慢性腦低灌注(chronic cerebral hypoperfusion, CCH)已被確認(rèn)是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的危險因素。Xi等[9]采用2-VO方法造成大鼠慢性腦低灌注，術(shù)后12周表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)及記憶能力下降。CCH使氧化應(yīng)激增加，可引起神經(jīng)元損傷、膠質(zhì)細(xì)胞增生和中樞膽堿功能障礙，共同導(dǎo)致認(rèn)知障礙。因此，改善膽堿功能、抗氧化應(yīng)激以及神經(jīng)營養(yǎng)保護(hù)劑可能對治療血管性癡呆有效。

1.2.1 膽堿酯酶抑制劑、膽堿能增強劑

膽堿能神經(jīng)元傳輸功能下降可能導(dǎo)致了AD和VD中認(rèn)知障礙的出現(xiàn)。Tayebati等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)，相比正常血壓大鼠，應(yīng)用利斯的明治療的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)在額葉皮層、海馬及紋狀體顯示出了更明顯的囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體(vesicular acetylcholine transporter, VAChT)反應(yīng)活性升高。Tomassoni等[11]應(yīng)用膽堿能增強藥物——α-甘磷酸膽堿治療SHR4周，結(jié)果顯示SHR的額葉皮層、紋狀體以及外周血淋巴細(xì)胞中的VAChT與膽堿攝取轉(zhuǎn)運體(choline uptake transporter, CHT)的表達(dá)上升，并提高了Ach的合成與釋放。提示這種化合物能夠引起突觸傳遞效率的提升。黃樹其[12]等利用2-VO建立大鼠VD模型，通過向VD大鼠側(cè)腦室或腹部皮下注射促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)發(fā)現(xiàn)，EPO能夠上調(diào)海馬CA1區(qū)域的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase, ChAT)表達(dá)水平，并可能因此改善VD大鼠的認(rèn)知功能。以上結(jié)果證明了AChEI及膽堿能增強劑可以增加VD動物膽堿能神經(jīng)傳輸，從而改善認(rèn)知功能。

1.2.2 抗氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡藥物

褪黑素具有抗氧化特性，通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)以及應(yīng)激蛋白表達(dá)對腦缺血-再灌注損傷有保護(hù)作用。Ozacmak等[13]通過2-VO造成大鼠的慢性腦低灌注，并觀察到海馬區(qū)廣泛的神經(jīng)元缺失。與缺血組對比，褪黑素治療可以恢復(fù)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、GSH以及熱休克蛋白誘導(dǎo)的正常水平。組織病理學(xué)分析也證實了褪黑素對慢性腦低灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元形態(tài)改變的保護(hù)作用。

硫化氫(H2S)是一種氣體信使并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有十分重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。Zhang等[14]通過雙側(cè)頸總動脈、椎動脈短暫閉塞建立大鼠VD模型，并由腹腔注射硫化氫供體硫氫化鈉。硫氫化鈉顯著提升了大鼠學(xué)習(xí)記憶功能，并顯著提高了Bcl-2/Bax比值。結(jié)果提示硫化氫能通過抑制凋亡緩解血管性癡呆造成的神經(jīng)損傷。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)應(yīng)激被認(rèn)為在腦缺血再灌注損傷中起到重要的介導(dǎo)作用。Wu等[15]通過大腦中動脈閉塞(MCAO)建立局灶缺血/再灌注大鼠模型，同時給予生松素(pinocembrin)治療。結(jié)果顯示生松素能夠顯著減少MCAO大鼠的神經(jīng)功能缺損、梗死體積和神經(jīng)元凋亡，且明顯改變了ER應(yīng)激蛋白的表達(dá)水平。這提示生松素可以通過減輕ER應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡改善腦缺血損傷導(dǎo)致的認(rèn)知障礙。Zhang等[16]在MCAO再灌注前后分別通過大鼠尾靜脈注射人參皂苷及尼莫地平。結(jié)果與VD對照組相比，人參組和尼莫地平組的BCL-2、HSP70表達(dá)水平升高，而BAX和P53表達(dá)水平降低。提示人參皂苷及尼莫地平可能通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)發(fā)揮了抗凋亡相關(guān)機制，從而提升了VD大鼠的記憶功能。

1.2.3 神經(jīng)營養(yǎng)與保護(hù)劑

丁苯酞是一種從中國水芹中提取的化合物并被用于卒中的治療。Zhang等[17]通過雙側(cè)頸總動脈橫斷造成SHR及對照組大鼠慢性腦缺血。丁苯酞治療后的大鼠在Morris水迷宮實驗中的表現(xiàn)有明顯提升。在雞胚絨毛尿囊膜化驗中，丁苯酞使得生長因子、VEGF、VEGF受體表達(dá)增多。這提示丁苯酞可能通過促進(jìn)血管再生減輕血管性癡呆導(dǎo)致的認(rèn)知障礙。

Han等[18]通過實驗證實小麥的水提取物及其中一些成分如樹膠醛糖、阿拉伯木聚糖，通過保護(hù)髓鞘及抑制星形細(xì)胞激活對抗血管性癡呆病變。 Gagamjungjihwan(GJ)是由5種草藥(高麗參、石菖蒲等)煎熬制成的藥劑。GJ和吳茱萸(frustus euodiae, FE)已被廣泛用于腦缺血的治療。Lee等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)GJ和FE的預(yù)處理使得Morris水迷宮實驗中大鼠的逃避潛伏期縮短并減少了海馬區(qū)的膽堿能神經(jīng)元的缺失，由此能夠?qū)θ毖獙?dǎo)致的神經(jīng)元和認(rèn)知功能損傷起到保護(hù)作用。川芎內(nèi)酯(ligustilide, LIG)是中藥當(dāng)歸的主要親脂成分，有研究顯示川芎內(nèi)酯對永久性和一過性的局部腦缺血有神經(jīng)保護(hù)作用。Feng等[20]通過2-VO造成了大鼠腦低灌注，在LIG治療7 d后2-VO大鼠水迷宮實驗的逃避潛伏期顯著降低，目標(biāo)象限停留時間增加。此外，LIG還減少了2-VO大鼠頂葉皮質(zhì)和海馬區(qū)的神經(jīng)元損失、凋亡以及樹突損傷，抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞激活、增生。

1.2.4 生長因子與組胺

生長激素及類胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor, IGF-1)被認(rèn)為是哺乳動物腦組織正常發(fā)育所必須的因子[21]。Gong等[22]使用2-VO模型，發(fā)現(xiàn)隨著動脈閉塞時間的延長，大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的損傷越發(fā)明顯。與對照組相比，IGF-1、IGF-1的mRNA以及磷酸化蛋白激酶(p-Akt)表達(dá)在2-VO大鼠的海馬區(qū)顯著下降，這提示IGF-1與p-Akt水平的下調(diào)可能參與了2-VO之后學(xué)習(xí)與記憶能力的損傷。長期的生長激素和IGF-1替代治療能夠提升老年大鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力，并可增加神經(jīng)再生、血管密度以及葡萄糖利用率，改變了學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體亞單位構(gòu)成。這些激素減少了缺血缺氧損傷導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。

堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)是重要的促有絲分裂因子，也是細(xì)胞形態(tài)發(fā)生、分化的誘導(dǎo)因子，主要分布于神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等部位。葉建新[23]等通過2-VO制作VD大鼠模型，并對治療組連續(xù)皮下注射bFGF。5周后檢測大鼠海馬區(qū)巢蛋白陽性細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)治療組巢蛋白陽性細(xì)胞數(shù)較VD組明顯增多。結(jié)果提示bFGF能夠誘導(dǎo)海馬區(qū)產(chǎn)生巢蛋白陽性細(xì)胞，從而促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖及神經(jīng)修復(fù)。

組胺在記憶與學(xué)習(xí)方面發(fā)揮著重要作用，VD患者腦內(nèi)組胺轉(zhuǎn)運障礙已被證實。Stasiak等[24]在2-VO VD大鼠模型中注射單胺氧化酶抑制劑B-PF9601N或AChEI類藥物它克林，結(jié)果顯示PF9601N或它克林治療均能改善大鼠的工作記憶，而停藥后記憶改善的趨勢也隨之中止。這提示VD與組胺系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，單胺氧化酶抑制劑B-PF9601N能夠改善VD引起的認(rèn)知功能障礙。

2 非藥物治療

2.1 遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)

Hu等[25]通過對MCAO大鼠進(jìn)行遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)(remote ischemic preconditioning, RIPC)處理，發(fā)現(xiàn)RIPC對局部缺血-再灌注(ischemia-reperfusion, I/R)損傷導(dǎo)致的空間學(xué)習(xí)能力及記憶力下降有改善作用。研究者發(fā)現(xiàn)I/R+RIPC組海馬CA1區(qū)的乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶陽性細(xì)胞顯著多于I/R組。缺血導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶力缺損與海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的壞死密切相關(guān)。由此可以推斷，RIPC能顯著改善MCAO造成的大鼠海馬CA1區(qū)膽堿能神經(jīng)元功能障礙，從而減輕缺血損傷造成的認(rèn)知障礙。此外，RIPC對2-VO造成的認(rèn)知功能下降也具有保護(hù)作用。Xu等[26]在2-VO之前對預(yù)適應(yīng)組大鼠進(jìn)行3個循環(huán)的RIPC，結(jié)果顯示在Morris水迷宮實驗中，模型組穿越平臺區(qū)的頻率較預(yù)適應(yīng)組與對照組明顯減少。預(yù)適應(yīng)組大鼠海馬區(qū)的Bcl-2水平有顯著升高。模型組在術(shù)后24 h即表現(xiàn)出海馬區(qū)細(xì)胞凋亡，而其他兩組未檢測到凋亡。實驗結(jié)果提示RIPC可以保護(hù)2-VO造成的認(rèn)知功能損害，Bcl-2水平的變化也許是保護(hù)機制之一。

2.2 高壓氧

Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)與對照組相比，VD大鼠在梨形皮質(zhì)(piriform cortex, Pir)區(qū)域局部腦血流量(regional cerebral blood flow, rCBF)減少、局部腦血容量(regional cerebral blood volume, rCBV)升高、平均通過時間(mean transit time, MTT)減慢。但經(jīng)過高壓氧治療后出現(xiàn)了rCBF升高、rCBV減少、MTT增快。此外，VD大鼠的Pir區(qū)域巢蛋白表達(dá)升高，經(jīng)過高壓氧治療后進(jìn)一步增加。結(jié)果提示高壓氧治療可以提高腦血流供應(yīng)并促進(jìn)VD大鼠Pir區(qū)域的神經(jīng)再生，從而對VD起到治療作用。

2.3 針刺治療

電針刺(electroacupuncture, EA)已被證實是治療VD的有效方法。p53與Noxa在VD的病理過程中起到十分關(guān)鍵的作用，Zhu等[28]通過對VD大鼠進(jìn)行百匯穴、大椎穴與腎腧穴電針刺治療，發(fā)現(xiàn)EA可以提高記憶與學(xué)習(xí)能力，并且通過阻斷p53和Noxa在VD大鼠海馬CA1區(qū)域的表達(dá)防止錐體細(xì)胞的凋亡。Yang等[29]通過雙側(cè)頸總動脈閉塞/再灌注以及腹腔內(nèi)注射硝普鈉建立大鼠VD模型。經(jīng)過大椎、百匯穴加溫針刺治療的大鼠，SOD活性顯著上升，AChE活性明顯下降。提示加溫針刺可以有效抗脂質(zhì)過氧化損傷、降低VD大鼠的AChE活性，并提高VD大鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力。He[30]通過改良的四血管阻斷法建立大鼠VD模型，采用少沖穴、涌泉穴的電針刺治療，結(jié)果顯示與模型組相比，電針刺與藥物治療組的被動回避實驗錯誤頻率明顯降低，腦組織及血清中一氧化氮(NO)水平的降低以及SOD活性的提高同樣十分顯著。這提示特定穴位的電針刺治療具有抑制NO過度產(chǎn)生和增加自由基清除的功能，并可以改善VD大鼠的記憶損傷。

2.4 環(huán)境刺激

豐富環(huán)境(enriched environment, EE)治療是一種充滿各項新鮮事物的有效環(huán)境刺激，可以預(yù)防慢性腦低灌注導(dǎo)致的記憶障礙和tau蛋白過度磷酸化。Yao[31]通過研究發(fā)現(xiàn)EE也許可以調(diào)控tau蛋白過度磷酸化，從而減輕CCH導(dǎo)致的認(rèn)知損害。

2.5 康復(fù)訓(xùn)練

海馬區(qū)的血紅素氧合酶-1(hemeoxygenase-1, HO-1)通過參與一氧化碳的合成過程，對缺血腦組織起到保護(hù)作用。劉莉莉[32]等通過2-VO方法制備VD大鼠模型，對康復(fù)組大鼠進(jìn)行持續(xù)的平衡木、轉(zhuǎn)棒、轉(zhuǎn)籠、網(wǎng)屏訓(xùn)練，結(jié)果顯示康復(fù)訓(xùn)練可以提高VD大鼠腦組織內(nèi)HO-1 mRNA的表達(dá)，從而顯著改善大鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力。張輝[33]等通過2-VO建立大鼠VD模型，Morris水迷宮實驗顯示康復(fù)組大鼠較VD組有顯著的空間學(xué)習(xí)記憶能力的改善，這可能與康復(fù)組大鼠海馬區(qū)NMDA受體1的表達(dá)增加有關(guān)。

綜上所述，目前對于血管性癡呆大鼠的治療主要包括藥物治療與非藥物治療，其中既有已被廣泛接受的治療方法如調(diào)控血管病危險因素與膽堿酯酶抑制劑等，也涵蓋了新的手段如遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)、高壓氧等。在非藥物治療領(lǐng)域，我國學(xué)者做了大量工作，并取得了良好的效果，盡管這些治療方法的作用機制仍需進(jìn)一步研究，但已為VD治療探索出更多的可行方法，并有望在臨床藥物治療的基礎(chǔ)上發(fā)揮重要的輔助作用。

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