喜炎平注射液對比格犬心電圖的影響

齊衛(wèi)紅，王 超，李 欣，張 琳，劉運強，李 偉

(1.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050；2.江西青峰藥業(yè)有限公司，江西 贛州 341000)

喜炎平注射液是一種臨床廣泛應(yīng)用的中藥注射劑，其成分為穿心蓮內(nèi)酯磺化物。具有祛熱解毒，消炎止痛之功效，對細(xì)菌性與病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊療效[1]，被譽為天然抗生素藥物。臨床主要用于治療支氣管炎、扁桃體炎和細(xì)菌性痢疾、兒童手足口病等疾病。隨著近年來該藥的廣泛應(yīng)用，所引發(fā)的不良反應(yīng)多表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、過敏性休克、心悸等[2-7]受到國家食品藥品監(jiān)督管理局的高度重視，第48期《藥品不良反應(yīng)信息通報》對該藥的不良反應(yīng)進(jìn)行了分析和總結(jié)。本文通過給比格犬連續(xù)靜脈點滴喜炎平注射液28 d，定期監(jiān)測比格犬心電圖，觀察喜炎平對循環(huán)系統(tǒng)的影響，設(shè)置14 d恢復(fù)期，觀察恢復(fù)情況。研究受試物為臨床人體過量用藥時可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)并結(jié)合組織生化學(xué)、病理學(xué)結(jié)果，對喜炎平注射液進(jìn)行上市后的安全性再評價。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 供試品

喜炎平注射液濃度：規(guī)格：5 mL：125 mg。批號20110105，江西青峰藥業(yè)有限公司提供。

1.1.2 實驗動物

比格犬，普通級，24只，雌雄各半，7～8月齡，體重范圍：雌：約6～8 kg；雄：約7～9 kg。購于北京瑪斯生物技術(shù)有限公司【SCXK(京)2011-0003】；實驗在國家藥物安全評價監(jiān)測中心實驗動物技術(shù)室進(jìn)行【SYXK(京)2011-0037】。

1.1.3 測定儀器

FX-7102心電圖機，北京福田電子醫(yī)療儀器有限公司生產(chǎn)，配魚嘴夾式電極。

7060型全自動生化分析儀，日立公司(HITACHI)生產(chǎn)

1.1.4 統(tǒng)計方法

用比格犬肢體Ⅱ?qū)?lián)心電圖數(shù)據(jù)及同期血清生化指標(biāo)作統(tǒng)計分析，將數(shù)據(jù)輸入spss17.統(tǒng)計軟件對各項指標(biāo)進(jìn)行t檢驗分析。

1.2 方法

根據(jù)體重，使用TOXSTA 2006軟件將24只比格犬隨機分為陰性對照組(0 mg/kg)、低劑量組(15 mg/kg)、中劑量組(75 mg/kg)、高劑量組(250 mg/kg)。動物靜脈點滴給藥，陰性對照組給予生理鹽水，高、中、低劑量組分別給予濃度為12.5 mg/mL、3.75 mg/mL、0.75 mg/mL的喜炎平注射液，給藥體積是20 mL/kg，給藥速度為180 mL/h。每日給藥1次，每周根據(jù)體重調(diào)整一次給藥量。在實驗期間分別于檢疫期間、首次給藥結(jié)束后、給藥中期以及末次給藥結(jié)束后測定一次,恢復(fù)期結(jié)束測定1次動物心電圖并取血測定動物血清生化學(xué)指標(biāo)。

(1)檢疫期動物馴化：動物購進(jìn)后每周三次模擬心電檢步驟抓取、固定動物，使動物對檢測不緊張，檢測結(jié)果中降低偽跡現(xiàn)象發(fā)生。

(2)心電圖測量方法：將比格犬站立姿勢固定于犬架上，剃除四肢內(nèi)側(cè)近心端被毛，涂抹生理鹽水，將心電圖儀的肢體導(dǎo)聯(lián)電極夾在處理好的皮膚處。待動物安靜后，開啟儀器校準(zhǔn)電壓后記錄5～10個心電圖波形。測定項目：描記Ⅱ?qū)碾妶D，待心電圖基線穩(wěn)定后，記錄大約5～10個心電圖波形，計算以下指標(biāo)：心率、P-R間期、Q-T間期、P波振幅、Q波振幅、R波振幅、S波振幅、ST振幅、T波振幅。

(3)血清生化學(xué)測定方法：動物前肢頭靜脈采集約3 mL血到未加抗凝劑的管中，血樣凝固后離心得到血清，將血清吸取到一管中，用日立7060型全自動生化分析儀進(jìn)行指標(biāo)檢測。

2 結(jié)果

2.1 心電圖檢測結(jié)果

2.1.1 檢疫期間動物心電圖檢測結(jié)果見表1

檢疫期對全體動物進(jìn)行心電圖檢測，結(jié)果顯示動物各項指標(biāo)都在正常值范圍內(nèi)[8]。

表1 檢疫期比格犬心電圖檢測結(jié)果

表2 首次給藥結(jié)束后各劑量組動物心電圖檢測結(jié)果

表3 給藥中期各劑量組動物心電圖檢測結(jié)果

表4 末次給藥結(jié)束后各劑量組動物心電圖檢測結(jié)果

表5 恢復(fù)期結(jié)束各劑量組動物心電圖檢測結(jié)果

2.1.2 首次給藥結(jié)束后動物心電圖檢測結(jié)果見表2

可見首次給藥結(jié)束后，低劑量組動物心率減慢與陰性對照組比較有顯著性差異(P< 0.05)；高劑量組動物P-R間期延長與陰性對照組比較有顯著性差異(P< 0.05)，高劑量組動物P-R間期延長與該組檢疫期比較有顯著性差異(P< 0.05)。其它各項指標(biāo)未見異常(P﹥0.05)。

2.1.3 給藥中期動物心電圖檢測結(jié)果見表3

各組各指標(biāo)與陰性對照組比較均未見顯著性差異(P﹥0.05)。

2.1.4 末次給藥結(jié)束后動物心電圖檢測結(jié)果見表4

各組各指標(biāo)與陰性對照組比較均未見顯著性差異(P﹥0.05)。

2.1.5 恢復(fù)期動物心電圖檢測結(jié)果見表5

恢復(fù)期結(jié)束，各劑量組動物心電圖各指標(biāo)與陰性對照組比較均未見顯著性差異(P﹥0.05)。

2.2 血清生化學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果均在正常范圍內(nèi)[8]

3 討論

報道顯示臨床上喜炎平注射液出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹、過敏性休克、心悸、過敏性休克從而引起循環(huán)系統(tǒng)衰竭等癥狀[7]，為此我們對該中藥注射劑進(jìn)行了安全性再評價，通過監(jiān)測動物心電圖及血清生化學(xué)以觀察供試品對動物循環(huán)系統(tǒng)的影響。結(jié)果顯示，實驗選用的比格犬，在檢疫期心電圖及血清生化學(xué)各指標(biāo)均在正常值范圍之內(nèi)[9]。并且檢疫期間多次對動物進(jìn)行清醒狀態(tài)下心電檢測訓(xùn)練，目的為減少干擾獲取真實結(jié)果。

首次給藥后喜炎平高劑量組(250 mg/kg)動物心電圖P-R間期延長與陰性對照組比較有顯著性差異(P< 0.05)，該組動物P-R間期數(shù)據(jù)與自身檢疫期比較同樣存在顯著性差異(P< 0.05)。結(jié)合同期的血清生化學(xué)檢測結(jié)果及實驗結(jié)束后組織病理學(xué)檢測結(jié)果未發(fā)現(xiàn)藥物對心臟造成損傷，因此認(rèn)為首次給藥后高劑量組(250 mg/kg)動物心電圖P-R間期延長為一過性改變，具體原因有待進(jìn)一步研究確定如增加動物數(shù)量；運用安全藥理遙測動物進(jìn)行24 h心電監(jiān)測等。首次給藥后低劑量組動物心率減慢與陰性對照組比較有顯著性差異(P< 0.05)；可能與動物個體差異較大、數(shù)量少有關(guān)，心率減慢但仍在正常值范圍。檢疫期發(fā)現(xiàn)5只動物竇性心率不齊可能與動物年青，其心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育未成熟、生理功能不健全和植物神經(jīng)不穩(wěn)定有關(guān)[9-11]，因為低、中、高三個劑量組均分有竇性心律動物。而且隨著時間的發(fā)展，給藥中期、給藥結(jié)束、恢復(fù)期各組動物心電圖檢測結(jié)果顯示竇性心律不齊的動物全部恢復(fù)。低劑量組及高劑量組與檢疫期該組結(jié)果比較未見異常。因此認(rèn)為以上異常與喜炎平藥物無關(guān)，與動物個體差異有關(guān)。

實驗給藥中期、給藥結(jié)束后及恢復(fù)期分別檢測全體動物心電圖，經(jīng)統(tǒng)計處理均未見異常，因此認(rèn)為喜炎平注射液對比格犬陰性對照組(0 mg/kg)、低劑量組(15 mg/kg)、中劑量組(75 mg/kg)、高劑量組(250 mg/kg)連續(xù)靜脈滴注給藥28 d及恢復(fù)14 d，未見對心電圖造成明顯影響。本次試驗對喜炎平進(jìn)行了安全性再評價研究，如果有必要再進(jìn)一步對循環(huán)系統(tǒng)開展研究可以采用遙測裝置檢測24 h心電、血壓、呼吸等指標(biāo)，血清生化學(xué)指標(biāo)也要增加針對循環(huán)系統(tǒng)的檢測項目。

參考文獻(xiàn)：

[1] 劉海燕. 喜炎平注射液治療小兒上呼吸道感染的臨床效果評價[J]. 藥學(xué)與臨床,2013,7(4):115-116.

[2] 馬冠群,鄺俊健. 109例喜炎平注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J]. 中國藥物警戒,2010,7(9):558-560.

[3] 徐益民. 喜炎平致過敏反應(yīng)6例[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2008,35(6):1196.

[4] 王燕萍,焦凱,何忠芳. 喜炎平注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志,2011,17(24):236-239.

[5] 王志飛,謝雁鳴. 喜炎平注射液文獻(xiàn)不良事件個案報道[J]. 中國中藥雜志,2012,37(18):2792-2795.

[6] 楊亞南. 喜炎平注射液78例臨床用藥不良反應(yīng)分析[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2013,34(18):3608.

[7] 林強,張紓. 270例喜炎平注射液不良反應(yīng)/事件病理報告的分析[J]. 中國藥物警戒,2012,9(12):751-754.

[8] 李偉,齊衛(wèi)紅. 喜炎平注射液在比格犬的急性毒性和長期毒性研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志,2013,29(1):51-53.

[9] 劉啟德,許慶文,楊守凱,等. 200只比格犬心電圖分析[J]. 中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2002,16(3):231-234.

[10] 李常青,黃玲,張奉學(xué),等. 比格犬的心電圖研究[J]. 中國實驗動物學(xué)雜志,1999,9(4):225-227.

[11] 王蕭,陳苑,謝玲玲,等. 正常比格犬的生物學(xué)及心電圖學(xué)特性[J]. 中國比較醫(yī)學(xué)雜志,2007,17(3):136-138.