非單胺神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥

王 銘

（建平縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 建平 122400）

非單胺神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥

王 銘

（建平縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 建平 122400）

非單胺神經(jīng)遞質(zhì)；抑郁癥

抑郁癥是一種情緒、睡眠、食欲、體能、動(dòng)機(jī)、興趣、思考力均普遍紊亂的情感性精神疾患。是一種不典型的神經(jīng)癥。抑郁癥診斷尚不能基于軀體檢查（如血清化學(xué)、器官成像、組織切片病理等），而很大程度上只能依靠癥狀進(jìn)行診斷。抑郁癥可循環(huán)反復(fù)發(fā)作，如不治療多數(shù)患者一生中會(huì)有多次周期，且隨病程發(fā)展更頻繁和（或）更加重。重度患者出現(xiàn)自殺念頭，且10 %～15 %實(shí)施自殺。研究表明抑郁癥發(fā)生40 %～50 %的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自基因，這使抑郁癥成為高度遺傳性疾病。但是目前對(duì)于抑郁癥狀特異風(fēng)險(xiǎn)基因仍不明。此外，抑郁癥發(fā)生中的非基因因素也很重要，即環(huán)境和心理應(yīng)激，情感傷害、病毒感染等，甚至在腦發(fā)育過(guò)程中某些隨機(jī)改變等也是抑郁癥的原因之一。抑郁癥發(fā)生還與許多疾病有關(guān)，如內(nèi)分泌紊亂、膠原性血管病、帕金森病、腦外傷、特定癌癥、哮喘、糖尿病、腦卒中等。因此，抑郁癥常被描述為應(yīng)激相關(guān)疾病。但應(yīng)激本身并不足以導(dǎo)致抑郁癥，大部分人在出現(xiàn)嚴(yán)重應(yīng)激體驗(yàn)后并不出現(xiàn)抑郁癥。因此抑郁癥是易感基因和環(huán)境因素（應(yīng)激等）相互作用的結(jié)果。近10年來(lái)，抗抑郁藥的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路調(diào)節(jié)機(jī)制（尤其是藥物共同作用機(jī)制）得到了極大的關(guān)注并取得了長(zhǎng)足發(fā)展，為深入認(rèn)識(shí)抑郁癥的發(fā)生及新型抗抑郁藥的研究展示了誘人前景，本文擬從非單胺神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥方面加以探討，為臨床研究提供參考。

1 谷氨酸與抑郁癥

谷氨酸是腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在腦組織的含量很高。早在20世紀(jì)80年代中期，“興奮性神經(jīng)元毒性假說(shuō)”就已經(jīng)被提出，即興奮性氨基酸（主要指谷氨酸）過(guò)度刺激和釋放，過(guò)度激活NMDA受體，最終引起神經(jīng)元損傷、死亡。早老性癡呆、缺血性腦損傷、癲癇等神經(jīng)退行性疾病與興奮性神經(jīng)元毒性密切相關(guān)。事實(shí)上，抑郁癥或慢性應(yīng)激狀態(tài)也存在腦內(nèi)繼發(fā)性谷氨酸堆積，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性死亡。谷氨酸的NMDA受體與AMPA受體在皮層、海馬、紋狀體、杏仁核都有高密度分布，而這些部位的損傷必然導(dǎo)致情感和認(rèn)知障礙。

眾所周知，嗅球切除實(shí)驗(yàn)是經(jīng)典抑郁癥模型，可有效地評(píng)價(jià)抗抑郁劑。對(duì)此模型的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，嗅球切除顯著降低海馬CA1、CA3、齒狀回神經(jīng)元樹(shù)突的密度，這反映了谷氨酸能突觸傳導(dǎo)異常，因?yàn)楹ｑR樹(shù)突密度受谷氨酸能傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)且谷氨酸受體壓型位于樹(shù)突棘上。研究表明，抑郁、應(yīng)激和抗抑郁劑改變谷氨酸能傳導(dǎo)功能與單胺能突觸傳導(dǎo)的激活有關(guān)。嗅球切除切斷了中腦和藍(lán)斑的傳入性單胺能神經(jīng)，導(dǎo)致廣泛性突觸退化，這種改變是由于嗅球與邊緣系統(tǒng)有精細(xì)的聯(lián)系。嗅球切除誘導(dǎo)的抑郁癥樣病理改變與單胺能傳導(dǎo)低下密切相關(guān)，耗竭5-HT、NE能使發(fā)育及海馬樹(shù)突密度降低?？梢?jiàn)，嗅球切除模型與應(yīng)激或抑郁狀態(tài)腦內(nèi)改變非常一致，這可能是嗅球切除模型可以有效評(píng)價(jià)抗抑郁劑的重要原因。因此在理論上抑郁癥單胺假說(shuō)和現(xiàn)在的NMDA受體功能改變具有相對(duì)統(tǒng)一性，精細(xì)環(huán)節(jié)還有待于深入研究。

非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑MK801、金剛烷胺等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的抗抑郁作用。在隨機(jī)雙盲臨床實(shí)驗(yàn)中，NMDA受體拮抗劑氯胺酮可顯著改善抑郁患者癥狀。有關(guān)實(shí)驗(yàn)室研究也證實(shí)，NMDA受體阻斷劑胍丁胺也具有顯著的抗抑郁活性，它可對(duì)抗NMDA誘導(dǎo)的細(xì)胞和神經(jīng)元損傷并減弱胞內(nèi)Ca2+超載，單胺可能參與甚至介導(dǎo)了此過(guò)程。

阿米替林減弱NMDA或海人藻酸誘導(dǎo)的小腦顆粒細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載?？挂钟魟┛梢种菩∈竽X內(nèi)3H-MK801與NMDA受體的結(jié)合，其中TCAs效應(yīng)最強(qiáng)。氟西汀、舍曲林等均可增強(qiáng)非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑誘導(dǎo)的動(dòng)物活動(dòng)性增強(qiáng)和紋狀體DA的釋放。筆者認(rèn)為，抑制NMDA受體的功能并產(chǎn)生神經(jīng)元保護(hù)作用是抗抑郁劑共同的作用方式之一。

2 γ-氨基丁酸（GABA）與抑郁癥

GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布在腦內(nèi)且含量很高，在外周和其他組織中很少。腦內(nèi)GABA主要集中在灰質(zhì)中，在神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)濃度很高，可直接從胞質(zhì)釋放到突觸間隙發(fā)揮作用。在抑郁動(dòng)物模型中，GABA能藥物具有抗抑郁作用。抑郁患者腦內(nèi)、腦脊液、血漿以及躁狂患者血漿中GABA下降而抗抑郁藥使之顯著升高。GABAA是多種亞型的離子通道受體而GABAB是G蛋白偶聯(lián)的受體，可能存在某種受體亞型可以成為抑郁癥的治療靶。

3 促糖皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）與抑郁癥

抑郁癥患者中約有一半出現(xiàn)HPA（下丘腦-垂體-腎上腺）軸的異常亢進(jìn)，這與HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。CRF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)中一個(gè)主要的神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)，表達(dá)于下丘腦室旁核，調(diào)節(jié)垂體前部釋放ACTH，CRF同樣表達(dá)于許多應(yīng)激與焦慮相關(guān)腦區(qū)，它是介導(dǎo)HPA軸亢進(jìn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。CRF還是恐懼條件及其他形式情感記憶的重要介導(dǎo)者，并且杏仁核及相關(guān)腦區(qū)有關(guān)。研究表明，中樞給予CRF可導(dǎo)致與應(yīng)激反應(yīng)、重癥抑郁非常一致的某些改變，包括覺(jué)醒和失眠、食欲和性行為下降、心率血壓上升等，表明HPA軸亢進(jìn)導(dǎo)致抑郁癥可能不僅通過(guò)高皮質(zhì)醇血癥，而且還通過(guò)增強(qiáng)下丘腦CRF神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生。給予抗抑郁藥后可使HPA軸恢復(fù)正常。

目前大量證據(jù)證明某些抑郁患者CRF過(guò)度分泌，ACTH對(duì)CRF反應(yīng)遲鈍，且腦脊液中CRF水平顯著上升。抑郁患者尸檢發(fā)現(xiàn)下丘腦室旁核中CRF水平上升，但CRF受體下調(diào)。一些抑郁患者糖皮質(zhì)激素（可的松）水平可高到足以損傷海馬神經(jīng)元的水平，這可能與抑郁患者認(rèn)知異常有關(guān)，抗抑郁藥可使患者CRF水平恢復(fù)正常。大量研究證實(shí)CRF拮抗劑可有效地治療抑郁和焦慮，CRF。

4 神經(jīng)激肽與抑郁癥

神經(jīng)激肽（包括P物質(zhì)）最初被認(rèn)為是參與了疼痛調(diào)節(jié)。今年臨床證實(shí)，NK1受體拮抗劑可用于治療抑郁癥。P物質(zhì)是NK1受體內(nèi)源激動(dòng)劑，給予P物質(zhì)可導(dǎo)致動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)，且可被NK1受體拮抗劑所拮抗。NK1受體分布于情感與應(yīng)激反應(yīng)腦內(nèi)，如杏仁核、海馬、前額皮層、中縫核及伏隔核。研究表明，NK1受體拮抗劑的抗抑郁療效與腦內(nèi)單胺系統(tǒng)有關(guān)，P物質(zhì)與腦5-HT、NE能系統(tǒng)也有共分布現(xiàn)象。臨床前研究表明NK1受體可能減弱5-HT神經(jīng)功能，其拮抗劑則具有增強(qiáng)效應(yīng)。但這是否為NK1受體拮抗劑的基本機(jī)制還有待研究。另外NK受體其他亞型拮抗劑的抗抑郁活性也值得進(jìn)一步研究。NK1受體拮抗劑是目前新型抗抑郁、抗焦慮藥物的代表方向之一。但NK1受體拮抗劑仍然存在起效延遲的問(wèn)題。與其他抗抑郁藥不同的是，慢性給予NK1受體拮抗劑導(dǎo)致背側(cè)縫核5-HT能神經(jīng)元的點(diǎn)燃，而且NK1受體拮抗劑增強(qiáng)SSRIs的生化效應(yīng)。因此NK1受體拮抗劑伍用經(jīng)典抗抑郁藥可產(chǎn)生更強(qiáng)的抗抑郁效應(yīng)。

5 神經(jīng)肽Y（NPY）與抑郁癥

NPY是一種由36個(gè)氨基酸組成的小分子多肽，能穿過(guò)血腦屏障，廣泛分布于中樞和周?chē)窠?jīng)傳統(tǒng)，是進(jìn)化中高度保守的遞質(zhì)，它參與神經(jīng)內(nèi)分泌、情緒、行為等多種生理功能的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射N(xiāo)PY可縮短大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，表現(xiàn)出抗抑郁樣作用。

6 細(xì)胞因子與抑郁癥

有些證據(jù)表明，免疫功能細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子參與了人抑郁癥的發(fā)生，抑郁患者的許多異常癥狀包括進(jìn)食、睡眠、認(rèn)知、內(nèi)分泌功能都受到細(xì)胞因子影響。細(xì)胞因子表達(dá)于人腦，在發(fā)育過(guò)程中對(duì)正常腦胚胎的形成有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，正常健康志愿者的抑郁情緒與細(xì)胞因子活性生高有關(guān)，抑郁患者血漿中IL-6濃度顯著升高。近些年來(lái)在應(yīng)激和抑郁癥研究中最受關(guān)注的細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素，可產(chǎn)生應(yīng)激樣效應(yīng)。因此各種細(xì)胞因子受體也可能成為潛在臨床用藥靶標(biāo)。

7 結(jié) 語(yǔ)

單胺遞質(zhì)的功能失調(diào)難以解釋全部抑郁癥的病理性機(jī)制，例如有些抗抑郁劑并不作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)，另外，一些非藥物治療如電休克治療和快動(dòng)眼睡眠剝奪同樣具有治療抑郁癥的效果，再有，現(xiàn)有單胺能抗抑郁劑對(duì)相當(dāng)一部分難治性抑郁患者無(wú)效。因此，近些年來(lái)抑郁癥的非單胺機(jī)制也頗受重視，并且為新型抗抑郁劑的研發(fā)提供了新思路和新靶標(biāo)。

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：1671-8194（2014）03-0243-02