聲帶注射填充材料的研究進(jìn)展*

杜 晨 綜述 閆 燕 王 麗 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科，北京 100191)

·文獻(xiàn)綜述·

聲帶注射填充材料的研究進(jìn)展*

杜 晨 綜述 閆 燕*王 麗 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科，北京 100191)

聲門閉合不良(glottic insufficiency)是由聲帶瘢痕、聲帶溝、聲帶萎縮或聲帶麻痹等原因引起的疾病，表現(xiàn)為持續(xù)性聲音嘶啞，發(fā)音無力、易疲勞，誤吸及嗆咳等。它可以引起明顯的發(fā)音和吞咽障礙，影響患者的交流能力和生活質(zhì)量，嚴(yán)重的可能會危及生命[1]。目前用來治療聲門關(guān)閉不全的方法有許多種，包括喉框架手術(shù)、喉神經(jīng)修復(fù)手術(shù)以及聲帶注射填充手術(shù)等。其中聲帶注射填充手術(shù)是一種微創(chuàng)治療方法，可以在纖維喉鏡、顯微鏡或內(nèi)鏡引導(dǎo)下進(jìn)行[2]。由于其能夠避免開放手術(shù)所帶來的創(chuàng)傷，減少術(shù)后恢復(fù)時間及并發(fā)癥的發(fā)生率，同時可以應(yīng)用局麻在門診治療，聲帶注射填充喉成形技術(shù)在治療聲門閉合不良方面起著越來越重要的作用。隨著技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的新型材料應(yīng)用于臨床工作。本文擬對目前不同聲帶注射填充材料的特性、優(yōu)劣以及未來的發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

自1911年Brüning提出將石蠟用于聲帶注射治療單側(cè)聲帶麻痹至今，人們對聲帶注射材料進(jìn)行了廣泛的探索。目前常用的注射材料大體可分為生物材料和合成材料兩種，其中生物材料又可分為異種材料、同種異體材料以及自體材料。但無論選擇哪一種，理想的注射材料應(yīng)當(dāng)滿足以下基本要求[3]：①良好的生物相容性，減少或避免不必要的免疫反應(yīng)；②易于注射，使醫(yī)生可通過較細(xì)的針頭精確控制注射量及注射部位；③制備方便，最好能用于門診患者；④與聲帶有近似或相同的理化性質(zhì)，減少對功能和結(jié)構(gòu)的影響；⑤盡量減少或避免重吸收及遷移，延長治療效果；⑥必要時易于移除，以便進(jìn)行調(diào)整。目前報道的聲帶注射填充材料有以下幾種。

1 膠原

膠原類材料大體可以分為3類，即異種膠原、同種膠原和自體膠原。注射膠原的適應(yīng)證包括單側(cè)或雙側(cè)聲門關(guān)閉不全，如聲帶瘢痕、聲帶溝及由于環(huán)杓關(guān)節(jié)僵硬或聲帶麻痹所造成的運(yùn)動障礙[4]。

異種膠原主要從牛身體中提取，其代表為ZCI膠原(Zyderm Ⅰ、Zyderm Ⅱ)和GAX膠原(均為美國加利福尼亞州帕拉奧圖市膠原公司Collagen Corp.生產(chǎn))。其中GAX膠原為經(jīng)過交聯(lián)處理的牛膠原，特點(diǎn)是通過交聯(lián)反應(yīng)擁有了更好的穩(wěn)定性及較少的過敏反應(yīng)發(fā)生率。異種膠原在注射前4周必須進(jìn)行過敏性測試，以避免出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。近來也有學(xué)者[5,6]采用基因?qū)W上與人類更接近的豬膠原進(jìn)行聲帶注射治療。其中Wen等[6]分別對患有單側(cè)聲帶麻痹致聲門閉合不良的患者進(jìn)行豬膠原(Sunmax Collagen Implant Ⅰ-Plus，雙美1號膠原蛋白植入劑，臺北)注射(33例)和透明質(zhì)酸Restylane(瑞藍(lán)，Q-Med AB公司，瑞典烏普薩拉)注射(27例)，術(shù)后隨訪6個月。其中注射豬膠原患者的最長發(fā)聲時間(maximal phonation time,MPT)從術(shù)前平均5.2 s提高到9.7 s(術(shù)后6個月)，P<0.01；嗓音障礙指數(shù)量表10(voice handicap index,VHI-10)評分從術(shù)前平均23.9下降到16.6(術(shù)后6個月)(P<0.01)。同時術(shù)后6個月注射豬膠原與透明質(zhì)酸患者的MPT與VHI-10無顯著性差異(MPT：豬膠原組9.7 s，透明質(zhì)酸組10.9 s，P=0.40；VHI-10：豬膠原組16.6，透明質(zhì)酸組12.5，P=0.06)。

目前同種膠原的代表為Cymetra(美國新澤西州布蘭奇堡生命細(xì)胞公司LifeCell Corp.生產(chǎn)，又稱Micronized Alloderm，即真皮基質(zhì)粉末)，是一種從人類尸體皮膚組織制備的物質(zhì)。它去除了細(xì)胞成分，保留了膠原和彈性基質(zhì)，經(jīng)過凍干處理后，形成粉末狀外觀。Milstein等[7]回顧性研究20例單側(cè)聲帶麻痹注射Cymetra的患者，平均隨訪時間11.2月。結(jié)果顯示19例術(shù)后聲門閉合程度評分從術(shù)前3.21±0.63下降到術(shù)后1.42±1.33(P<0.0001)；聲帶弓形度評分從術(shù)前2.38±0.92下降到1.36±0.60(P<0.0001)。其中8/20例聲音改善效果持續(xù)時間超過1年。Tirado等[8]回顧11例因頭頸部腫瘤行放射治療致聲帶麻痹，行聲帶注射Cymetra或Radisesse(美國加利福尼亞州圣馬特奧Bioform醫(yī)學(xué)公司)的患者。術(shù)前術(shù)后平均MPT分別為7.4 s和12.5 s(P<0.05)。

自體膠原由患者自身皮膚組織制備，不會引起自身免疫反應(yīng)，同時由于保持了膠原分子的完整性，理論上可以使膠原在注射后具備更好的穩(wěn)定性。但其缺點(diǎn)為會在取材皮膚處遺留瘢痕(2 cm2皮膚制備約1 ml膠原)，并且制備周期較長(約45 d)，目前應(yīng)用較少。

2 自體脂肪

由于自體脂肪來源于患者本身，其采集、制備相對方便并且抗原性極低，同時其黏彈性與聲帶本身的性質(zhì)相似，因此從20世紀(jì)90年代開始得到廣泛應(yīng)用。通常脂肪來源于患者腹部，近來Tamura等[9]取材于頰脂墊脂肪，并認(rèn)為此處具有細(xì)胞顆粒較腹部小、不受體重指數(shù)影響、同時血管內(nèi)皮細(xì)胞較腹部豐富等優(yōu)勢。

但脂肪的重吸收是不可避免的，其重吸收率也無法得到準(zhǔn)確預(yù)測，這極大限制了脂肪注射的應(yīng)用及效果。目前獲取脂肪組織的主要方法——吸脂——是造成脂肪重吸收的原因之一。在這一過程中，充滿脂肪的脂肪細(xì)胞極易受到破壞，同時也很難保證受體區(qū)域能夠生成足夠的血液供應(yīng)[10]。

近年來，為了克服脂肪組織重吸收，隨著組織工程學(xué)技術(shù)的發(fā)展，脂肪前體細(xì)胞進(jìn)入了人們的視線。脂肪組織中最重要的細(xì)胞成分是脂肪細(xì)胞，其余的細(xì)胞成分包括平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、血細(xì)胞以及脂肪前體細(xì)胞。脂肪前體細(xì)胞具有自我復(fù)制和分化為成熟脂肪細(xì)胞的能力。注射到聲帶中并存活下來的脂肪前體細(xì)胞最終會分化為具有形態(tài)學(xué)及功能學(xué)特征的成熟脂肪細(xì)胞，從而形成內(nèi)源性脂肪組織，以減少重吸收。Yoo等[11]將脂肪前體細(xì)胞與具有三維結(jié)構(gòu)的膠原(Alloderm)混合，發(fā)現(xiàn)這種方法可以促進(jìn)脂肪前體細(xì)胞的分化和生長。陳建強(qiáng)等[12]采用自體脂肪加自體筋膜的混合物進(jìn)行聲帶注射，治療12例周圍性單側(cè)聲帶麻痹致聲門閉合不良的患者，隨訪7～33個月，平均13個月。其中11例首次注射有效，1例重復(fù)注射有效。在術(shù)后3個月內(nèi)確有聲帶體積略漸回縮、聲門閉合程度漸下降，但3個月后聲帶體積及聲門形態(tài)基本趨于穩(wěn)定。

3 自體筋膜

游離筋膜作為一種穩(wěn)定且可靠的材料被廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)中，這種自體材料與自體脂肪有著相同的優(yōu)勢，即來源穩(wěn)定，較易獲取，不必?fù)?dān)心外源性物質(zhì)帶來的抗原反應(yīng)及病原微生物；同時，筋膜本身代謝率低，易成活，并且富含膠原，可為后續(xù)的聲帶重塑提供充足的原料。但由于取材部位為肌肉表面，因此取材較脂肪更深，感染及血腫等風(fēng)險更高。自體筋膜通常取材于大腿外側(cè)的闊筋膜，顳肌筋膜也是良好的選擇。

為了治療聲帶溝等嚴(yán)重聲門關(guān)閉不全，Tsunoda等[13]于1997年起將整塊顳肌筋膜移植入聲帶固有層。經(jīng)過6個月以上的隨訪，觀察到患者的聲帶組織量增多，考慮這可能是由于移植入的筋膜誘導(dǎo)了聲帶組織中干細(xì)胞的再生。這一機(jī)制也正在探索。

Nagai等[14]將筋膜與堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)一同移植入單側(cè)聲帶麻痹的大鼠喉內(nèi)。結(jié)果顯示與對照組(移植入筋膜但不含bFGF)相比，實(shí)驗組重吸收量顯著減少[聲帶剩余體積對照組(0.24±0.15)mm3，實(shí)驗組(0.64±0.31)mm3]，聲帶內(nèi)脂肪含量顯著增加，表明半衰期較短的bFGF與筋膜共同作用能夠阻止組織重吸收，誘導(dǎo)聲帶組織再生。

4 透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一。它沒有物種特異性，本身并不會引起體液或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[15]，因此人們將透明質(zhì)酸用于聲帶注射，希望在改善聲門關(guān)閉不全的同時，減少對聲帶振動的影響。

目前商品化的透明質(zhì)酸有兩種：一種為Hylaform(曾稱Hylan B Gel，美國馬薩諸塞州Genzyme健贊公司)，從雞冠中提取。雖然有報道稱其不存在物種特異性抗原，但是不推薦對禽流感疫苗過敏的患者使用。另一種為Restylane(瑞藍(lán)，瑞典烏普薩拉Q-Med AB公司)，通過微生物工程技術(shù)生產(chǎn)。

Reiter等[15]對19例聲帶注射Restylane的單側(cè)聲帶麻痹患者進(jìn)行前瞻性隊列研究。隨訪12個月，11/19例(58%)嗓音質(zhì)量有明顯改善[MPT術(shù)前(8.5±3)s，術(shù)后12個月(12.0±4.2)s，P<0.05；VHI術(shù)前76.2±23.4，術(shù)后12個月35.5±16.3，P<0.05]，另外8/19例(42%)在平均6周后出現(xiàn)嗓音質(zhì)量再次下降需要進(jìn)行進(jìn)一步治療。作者認(rèn)為Restylane適用于有自主恢復(fù)可能、僅需暫時改善嗓音質(zhì)量的患者，若發(fā)音時聲門裂≤1 mm，則會取得較長時間(達(dá)12個月)的改善。

Lau等[16]研究透明質(zhì)酸注射顆粒大小對治療效果的影響。研究者分別將小顆粒透明質(zhì)酸(Restylane，100 000個/ml)和大顆粒透明質(zhì)酸(Perlane，10 000個/ml，瑞藍(lán)加強(qiáng)型，瑞典烏普薩拉Q-Med AB公司)應(yīng)用于兩組單側(cè)聲帶麻痹的患者。隨訪6個月，結(jié)果顯示注射大顆粒透明質(zhì)酸患者(9例)的嗓音障礙指數(shù)小于注射小顆粒的患者(8例)(大顆粒組33.0，小顆粒組69.5，P=0.008)，提示大顆粒透明質(zhì)酸在聲帶中能維持更長的時間。

5 羥磷灰石鈣凝膠

羥磷灰石鈣是人體牙齒和骨骼中一種主要的礦物質(zhì)成分，被廣泛應(yīng)用于生物移植材料的制造，包括口腔科、骨科以及頭頸外科的骨質(zhì)重建。在這些部位的應(yīng)用中，羥磷灰石展現(xiàn)了較小的毒性及炎癥反應(yīng)性[18]。近來羥磷灰石被開發(fā)為聲帶注射材料，用于治療聲門關(guān)閉不全[19]。其主要優(yōu)勢在于組織炎癥反應(yīng)小，吸收率小，持續(xù)時間長。

羥磷灰石鈣被制作成直徑25～45 μm的顆粒，然后包裹于由水、甘油和羧甲基纖維素所組成的凝膠載體中(加拿大生物公司生產(chǎn)的Radiance)。其中羥磷灰石鈣占總質(zhì)量的45%和總體積的75%。

Belafsky等[19]報道，羥磷灰石鈣凝膠平均每個聲帶的注射量為0.4 ml。他們對一例聲帶注射羥磷灰石鈣凝膠3個月的人類全喉標(biāo)本進(jìn)行分析，觀察到術(shù)后3個月大體標(biāo)本沒有形態(tài)學(xué)改變，組織學(xué)檢查顯示在羥磷灰石鈣顆粒周圍沒有顯著的炎癥反應(yīng)，僅有少量吞噬了羧甲基纖維素的巨噬細(xì)胞。

但DeFatta等[20]觀察到在聲帶注射羥磷灰石鈣凝膠后會出現(xiàn)局部水腫、紅斑、黏膜波受限以及肉芽腫形成等副反應(yīng)。這可能是由于注射羥磷灰石鈣凝膠所用注射器為細(xì)針頭，外科醫(yī)生有可能在不經(jīng)意間將凝膠注入黏膜下層，從而導(dǎo)致對黏膜波的影響。另外Cohen等[21]報道1例門診患者在注射羥磷灰石鈣凝膠后出現(xiàn)嚴(yán)重系統(tǒng)性過敏反應(yīng)。雖然原因不明，但是建議門診患者在注射后至少留院觀察30分鐘。

隨著羥磷灰石鈣凝膠應(yīng)用愈發(fā)廣泛，其應(yīng)用指征及并發(fā)癥會被研究得更加透徹。

6 其他

除了上述目前應(yīng)用及研究相對廣泛的材料，還有一些新的材料等待進(jìn)一步發(fā)展和研究。聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)是一種含有硅膠顆粒的高分子材料，最初被用于治療聲帶切除術(shù)后出現(xiàn)的誤吸。按照體積比3∶2的比例與聚乙烯吡咯烷酮水凝膠混合，其中PDMS顆粒的直徑被控制在100～200 μm，避免因直徑<65 μm引起淋巴管轉(zhuǎn)移。Bergamini等[22]對15例單側(cè)聲帶麻痹患者進(jìn)行PDMS聲帶注射，經(jīng)過中位時間21.7月的觀察，其GIRBAS評分(grade總嘶啞度，instability不穩(wěn)定度，roughness粗糙度，breathiness氣息度，asthenia無力度，strain緊張度)，VHI及MPT均較術(shù)前有顯著差異。GIRBAS術(shù)前平均11分，術(shù)后最終隨訪3分(P<0.001)；VHI術(shù)前平均55，術(shù)后最終隨訪23(P<0.001)；MPT術(shù)前平均6.8 s，術(shù)后最終隨訪12.8 s(P<0.001)。

羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose，CMC)是經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)的食品和藥品添加劑，也是另一種聲帶注射材料羥磷灰石鈣的凝膠載體。最近它單獨(dú)作為一種臨時性材料被用于聲帶注射。其治療的適應(yīng)證包括聲帶固定、聲帶運(yùn)動受限、聲帶萎縮、瘢痕及聲帶溝等。Mallur等[23]對78例聲帶注射羧甲基纖維素1年以上的患者進(jìn)行回顧性研究(其中60例VHI-10數(shù)據(jù)有效)，以確定其安全性及有效性。45例(75%)患者VHI-10評分降低，其中22例患有聲帶固定及7例聲帶活動受限的患者VHI-10評分降低較術(shù)前有顯著性差異(聲帶固定組術(shù)前27.4，術(shù)后18.8，P=0.002；聲帶活動受限組術(shù)前28.3，術(shù)后17.6，P=0.04)。所有78例中無聲帶僵硬、炎癥反應(yīng)或瘢痕等并發(fā)癥出現(xiàn)。表明羧甲基纖維素用于聲帶注射是安全、有效的。

聲帶瘢痕一直是嗓音外科學(xué)的難點(diǎn)。Chhetri等[24]取5例診斷為單側(cè)或雙側(cè)聲帶瘢痕患者的頰黏膜細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、分化，獲得自體成纖維細(xì)胞，然后注射到聲帶淺固有層。經(jīng)過1年的隨訪，對患者的黏膜波評分等指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示黏膜波評分在術(shù)后第3個月較術(shù)前出現(xiàn)改善(P=0.04)，術(shù)后第12個月進(jìn)一步改善(P=0.02)。

Plasma Gel[25]又稱纖維蛋白膠，是從通過離心分層獲得的僅含少量血小板的血漿中提取制備的物質(zhì)，目前廣泛用于防止粘連、促進(jìn)止血及傷口愈合。由于取材于患者自身靜脈血，因此制備過程方便，不需要麻醉和手術(shù)，無須考慮傷口愈合及并發(fā)癥，患者痛苦?。煌瑫r，自身免疫反應(yīng)小。韓國學(xué)者Woo等[26]的臨床研究顯示9/11例在注射后取得了較好的聲音質(zhì)量，頻閃喉鏡顯示聲帶黏膜波正常，隨訪顯示治療效果持續(xù)2～3個月，因此作者認(rèn)為纖維蛋白膠可用于臨時性聲帶麻痹的治療。

7 小結(jié)

不同聲帶疾病的病理生理特點(diǎn)不同，其治療需求也不盡相同。有些需要長時間維持聲帶內(nèi)移，有些則只需暫時緩解聲嘶，等待患者自我恢復(fù)；有些需要淺層注射改善聲帶振動，有些則需深層注射使聲帶內(nèi)移。應(yīng)根據(jù)不同患者的特點(diǎn)進(jìn)行個性化治療。這不僅需要我們對聲帶結(jié)構(gòu)、功能以及嗓音疾病的病生理特點(diǎn)深入理解，同時也需要我們對不同注射填充材料的特性全面掌握。隨著生物工程技術(shù)和現(xiàn)代物理、化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新材料被開發(fā)出來。如何在這些材料中找到最適合、最優(yōu)化的選擇，還需要大量細(xì)致而深入的研究。

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(修回日期：2014-04-28)

(責(zé)任編輯：王惠群)

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