CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ基因與肺癌關(guān)系的研究進展

高峰，常福厚Δ，陳麗霞，白圖雅，張健鑫，盛孝敏

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特,010110；2內(nèi)蒙古精神衛(wèi)生中心 精神科，內(nèi)蒙古 呼和浩特, 010000)

CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ基因與肺癌關(guān)系的研究進展

高峰1，常福厚1Δ，陳麗霞2Δ，白圖雅1，張健鑫1，盛孝敏1

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特,010110；2內(nèi)蒙古精神衛(wèi)生中心 精神科，內(nèi)蒙古 呼和浩特, 010000)

細胞色素P4501A1（cytochrome P4501A1，CYP1A1）、細胞色素 P 4501 B 1（cytochrome P4501B1，CYP1B1）、血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)以及碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）分別是芳香族化合物受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR）信號通路和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF-1)信號通路的下游基因，這些基因的異常表達被認為與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及血管的形成有著密切的關(guān)系。本文對CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ與肺癌的關(guān)系進行綜述，旨在于為肺癌研究提供新思路。

細胞色素P 4501 A 1；細胞色素P 4501 B 1；血管內(nèi)皮細胞生長因子；碳酸酐酶Ⅸ；肺癌

1.2 CYP1A1基因多態(tài)性與肺癌的易感性關(guān)系 煙草中含有大量的多環(huán)芳烴，因此國內(nèi)外學(xué)者的研究主要集中在CYP1A1基因多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)系。但各地作者對不同地域，不同種族之間的研究結(jié)果報道不一致。呂曉麗等[8]采用等位基因特異性擴增法分析了216例漢族人群中116例肺癌患者CYP1A1 Exon7和GSTP 1 Ile 105 Val的基因多態(tài)性，結(jié)果顯示CYP1A1 Exon7突變基因型為肺癌的可疑易感因素。常福厚等[9]采用PCR-RFLP技術(shù)，分析了原發(fā)性肺癌組和住院對照組(各163例)的CYP1A1、GSTM1 基因多態(tài)性、基因型分布頻率和交互作用，得出結(jié)論：CYP1A1突變型和GSTM1突變型是內(nèi)蒙古地區(qū)肺癌的易患因素，2者對肺癌的發(fā)生有協(xié)同作用。但López-Cima MF等人研究發(fā)現(xiàn)，在澳大利亞人群中CYP1A1，GSTM 1，GSTT1和GSTP1遺傳基因的多態(tài)性與肺癌的發(fā)展無密切關(guān)聯(lián)[10]。

2 CYP1B1與肺癌的發(fā)生關(guān)系

2.1 CYP1B1簡介 細胞色素P4501B1(cytochrome P 4501B1，CYP1B1）屬于 CYP1B 亞家族，CYP1B 亞家族是一個廣泛存在于人體組織、以鐵卟啉為輔基的蛋白質(zhì)家族，大多數(shù)為單加氧酶[11]。許多研究表明CYP1B1與腫瘤有著密不可分的聯(lián)系。Vasilis P等[12]通過qRT-PCR和酶活性測定法發(fā)現(xiàn)CYP1B1基因在膀胱癌和結(jié)腸癌等癌癥的表達高于正常組織。

2.2 CYP1B1基因多態(tài)性與肺癌的易感性關(guān)系 CYP1B1基因多態(tài)性被認為與肺癌的發(fā)生有關(guān)。梁戈玉等[13]收集江蘇漢族人群原發(fā)性肺癌患者227例（病例組），非腫瘤同期住院患者227例（對照組）。采用diASA AMP方法檢測了病例組與對照組CYP1B1基因Leu 432 Val位點多態(tài)性，分析Leu 432 Val位點突變與肺癌易感性之間的關(guān)系，得出結(jié)論：CYP1B1 Leu 432 Val多態(tài)性可能是江蘇漢族人群吸煙者肺癌發(fā)生的易感因素。

3 VEGF與肺癌發(fā)生關(guān)系

3.1 VEGF簡介 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、又稱血管通透因子，目前發(fā)現(xiàn)的 VEGF有 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、PLGF（placental VEGF）等至少 6種亞型。VEGF 具有增加血管通透性，促進內(nèi)皮細胞的分裂、增殖，促進新的血管生成等作用[14-15]，與肺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及血管的生成有著密切的聯(lián)系。

3.2 VEGF與腫瘤血管生成 當(dāng)腫瘤生長到一定程度時周圍組織不能供給足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，這就需要缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF-1），它能使 VEGF-B 和PLGF等血管生成的因子表達增加進而促使腫瘤血管的形成[16]。董昕等[17]人采用免疫組織化學(xué)染色鏈霉素抗生物素蛋白過氧化物酶（sp）檢測法，對76例人非小細胞肺癌的組織進行檢測，發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌中，VEGF-C是通過自分泌的方式作用于受體VEGF-3，促進肺癌組織生長，抑制分化。VEGF-C能夠促進微血管、肺癌內(nèi)淋巴管的形成，促使肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。VEGF-C和VEGF-3表達增高、淋巴管密度增加是促使非小細胞肺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要原因。

3.4 VEGF信號通路與腫瘤的關(guān)系 VEGF發(fā)揮生物學(xué)活性是通過與其細胞表面受體特異性結(jié)合實現(xiàn)的。目前被報道的VEGF受體包括Flt-1，(也稱血管內(nèi)皮生長因子受體1，vascular endothelial growth factor 1，VEGFr-1)、Flk-1（激酶功能區(qū)受體，kinase domain receptor，KDR，也稱 VEGFr-2）和VEGFr-3.1993年Flt-1被發(fā)現(xiàn)與血管生成有著密切的關(guān)系。經(jīng)研究證實VEGFr2在VEGF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及血管內(nèi)皮生成中起主導(dǎo)作用，它能夠誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細胞DNA合成和增殖[18]。

4 CAIX與肺癌發(fā)生關(guān)系

4.1 CAIX簡介 碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）是新發(fā)現(xiàn)的碳酸酐酶家族的異構(gòu)體之一，與腫瘤的乏氧代謝密切相關(guān)。CAⅨ是HIF-1 α的下游基因，當(dāng)腫瘤處于缺氧情況時HIF-1 α就會調(diào)控CAⅨ，使腫瘤細胞能夠維持相對正常的pH環(huán)境，從而保證腫瘤的正常生長[19]。

4.2 CAⅨ在肺癌中表達 周文斌等[20]采用免疫組織化學(xué)法檢測84例非小細胞肺癌和20例正常肺組織切片中CAⅨ基因和VEGF基因的表達情況。結(jié)果顯示，非小細胞肺癌組織中CAⅨ基因和VEGF基因的陽性表達率，高于正常肺組織，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，CAⅨ與VEGF的表達呈正相關(guān)(r＝0.405，P＜0.01)。得出結(jié)論：CAⅨ基因和VEGF基因可能通過某種方式發(fā)揮協(xié)同作用，保證腫瘤的正常生長。

嚴青等[21]采用免疫組化法，檢測59例NSCLC和14例肺部良性病變病理切片中CAⅨ、HIF-1 α和VEGF的表達情況。結(jié)果顯示，CAⅨ在NSCLC中高表達，其表達在不同病理類型存在差異，并且其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，鱗癌中CAⅨ的表達顯著高于腺癌，P＝0.039；HIF-1 α的表達與組織分化程度呈負相關(guān)，P＝0.015。

5 AhR和HIF-1信號通路與肺癌的關(guān)系

芳香族化合物受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR）屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）Per-Arnt-Sim 同源域(Per-Arnt-Sim homology domain，PAS)家族的轉(zhuǎn)錄因子。在 2，3，7，8-四氯-二苯并-對-二噁英（2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，2，3，7，8-TCDD）的刺激下，AhR從細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運入細胞核中，與另一個蛋白AhR核轉(zhuǎn)運蛋白（AhR nuclear transporter，ARNT）結(jié)合形成異二聚體，與下游靶基因如細胞色素(CYP1A1/CYP1B1)結(jié)合，使其表達異常，從而干擾動物的內(nèi)分泌，引起免疫毒性，誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生[22]。

當(dāng)機體處于低氧環(huán)境時缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor，HIF-1 α）與 HIF-1 β（即 ARNT）結(jié)合，調(diào)節(jié)其下游基因如血管內(nèi)皮細胞生長因子以及碳酸酐酶Ⅸ等的表達，從而改善腫瘤缺氧環(huán)境促使腫瘤血管的生成。研究顯示其與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及血管的形成密切相關(guān)[23]。HIF-1 β/ARNT是AhR和HIF-1信號通路的樞紐蛋白，但國內(nèi)未見文獻報道關(guān)于這兩條信號通路相互作用的文章，因此其是否存在相互關(guān)系我們不得而知，所以筆者認為今后對這兩條信號通路的相互作用進行研究十分必要。

6 展望

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，其發(fā)病人數(shù)逐年上漲，嚴重威脅著人類的生命健康。加大肺癌機理的研究及加快抗癌藥物的研發(fā)，意義十分重大。在以往的研究過程中我們發(fā)現(xiàn)CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ 基因與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)系，但鮮有文獻對這幾種基因間相互作用或AhR和HIF-1信號通路相互作用與肺癌的關(guān)系進行研究。所以我們在未來的研究過程中應(yīng)當(dāng)注重多個基因的相互作用和信號通路之間相互作用的研究，希望能為肺癌的治療及抗癌藥物的研發(fā)提供一條有效的途徑。

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Research on the relationship between lung cancer and CYP1A1,CYP1B1,VEGF,CAIX genes

GAO Feng1，CHANG Fu-hou1Δ，CHEN Li-xia2Δ，BAI Tu-ya1，ZHANG Jian-xin1，SHENG Xiao-min1

(1. Department of Pharmacy, Inner Mongolia medical university, Hohhot 010110, China; 2.Department of Psychiatric, Inner Mongolia Mental Health Center, Hohhot 010000, China)

Cytochrome P4501A1, Cytochrome P4501B1,Vascular endothelial growth factorand carbonic anhydrase Ⅸ belong to the downstream genes of aryl hydrocarbon receptor (AhR)and hypoxia inducible factor 1(HIF-1)signaling pathways. The abnormal expression of those genes were regarded to associated with the occurrence，development and angiogenesis of lung cancer. In this paper, the relationship between CYP1A1，CYP1B1，VEGF，CAⅨ genes and lung cancer was summarized, which aims to provide new ideas for lung cancer research.

cytochrome P4501A1; cytochrome P4501B1; vascular endothelial growth factor ; carbonic anhydrase; lung cancer

Q 75

A

1005-1678(2014)02-0151-03

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤[1-3]。盡管手術(shù)、化療和放療等醫(yī)療手段在不斷進步，但肺癌的死亡率仍然很高，自2008年以來肺癌患者的存活率只有15%[4]。因此加大對肺癌發(fā)病原因的探討，提高對肺癌的干預(yù)措施，降低肺癌的發(fā)病率和死亡率是非常重要的。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肺癌的發(fā)生不是由于單一基因的變異或缺失，而是許多基因及其它因素綜合作用下產(chǎn)生的結(jié)果[5]。本文分別對 CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ與肺癌關(guān)系的研究進展進行闡述。

1 CYP1A1與肺癌發(fā)生的關(guān)系

1.1 CYP1A1簡介 細胞色素P 4501A1（cytochrome P 4501A1，CYP1A1）是I相代謝酶，是代謝內(nèi)外源性化合物的重要酶系，CYP1A1酶(I相代謝酶)共含有512個氨基酸。CYP1A1主要分布于肺組織，其次還存在于皮膚、胃腸道、淋巴組織和胎盤中。它的主要編碼產(chǎn)物為芳烴羥化酶，是代謝活化許多前致癌物如多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAHs）、芳香胺等的主要酶類，多環(huán)芳烴等外源化合物經(jīng)CYP1A1代謝后形成具有活性的致癌物，致癌物與核內(nèi)DNA結(jié)合，引起癌基因激活或抑癌基因的失活，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[6-7]。

國家自然科學(xué)基金（81160406，81260499）；內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金（2011 MS 1113）

高峰，男，碩士在讀，研究方向：生化與分子藥理學(xué)，E-mail：gaofengardota@sina.com；常福厚，通信作者，男，博士，教授，研究方向：生化與分子藥理學(xué)，E-mail：changfh@sina.com；陳麗霞，女，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：精神藥理學(xué)，E-mail：clx001@sohu.com。