1例中晚期食管癌新輔助放化療聯(lián)合微創(chuàng)手術治療探討

唐 鵬 段曉峰 姜宏景 于振濤 肖建宇 戰(zhàn)忠利 龐青松李鴻立

·臨床病例討論·

1例中晚期食管癌新輔助放化療聯(lián)合微創(chuàng)手術治療探討

唐 鵬①段曉峰①姜宏景①于振濤①肖建宇②戰(zhàn)忠利③龐青松④李鴻立⑤

局部晚期食管癌不可切除率及根治術后復發(fā)率較高。新輔助放化療聯(lián)合手術切除是最常見的食管癌多學科綜合治療方法之一，具有以下優(yōu)點：減少腫瘤負荷，降低腫瘤分期，提高R0切除率；控制微轉移，提高腫瘤局部控制率，改善預后。傳統(tǒng)開胸手術通常伴隨較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，影響術后生活質(zhì)量；而胸腔鏡輔助微創(chuàng)手術可有效減少手術創(chuàng)傷，加快術后恢復，且具有與開胸手術相似的遠期療效?，F(xiàn)介紹1例經(jīng)天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院食管腫瘤科治療的進展期食管癌新輔助放化療結合胸腔鏡微創(chuàng)手術治療的病例，該患者經(jīng)多學科協(xié)作診療后效果較好。通過報道該病例診治以促進食管癌新輔助治療及微創(chuàng)外科經(jīng)驗交流，推動多學科間的合作。

食管癌 新輔助放化療 胸腔鏡食管癌切除術 多學科協(xié)作

1Department of Esophageal Cancer,2Radiology Department,3Pathology Department,4Department of Radiotherapy,5Department

of Internal Medicine of Digestive Tumor,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research

Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin 300060,China

1 病歷摘要

患者，男性，56歲，主因“進食不暢1個月，當?shù)匚哥R示∶距門齒27～32 cm有潰瘍型腫物，病理診斷鱗癌”，于2012年8月21日入本院食管腫瘤科；入院全面檢查，臨床診斷∶“食管胸中段鱗癌，T4N0M0，CS∶Ⅲa”。經(jīng)放療科、消化內(nèi)科協(xié)同會診，于2012年8月30日至9月30日行同步放化療∶“NP方案化療2個周期+腫瘤局部放療40Gy/20次/30天”；2013年11月1日復查腫瘤明顯縮小，于2012年11月6日行“胸腔鏡輔助食管癌切除術”，術中探查∶“未及明顯腫物，原腫瘤部位可見縱隔胸膜輕度水腫，管壁稍增厚”；術后病理∶“食管標本未見癌殘留，可見大量潰瘍壞死及巨細胞反應，上下切端（-），區(qū)域淋巴結及軟組織未見轉移（0/33）”；術后繼續(xù)于2013年1～4月行FP方案輔助化療4個周期；末次復查時間為2013年12月20日，未發(fā)現(xiàn)異常，進食及一般狀況良好。具體治療方案見表1。

2 討論要點

1）食管癌術前新輔助放化療原則和方案；2）胸腔鏡輔助的微創(chuàng)外科在食管癌切除術中的應用。

3 臨床討論

肖建宇主任醫(yī)師（放射科）∶CT作為食管癌的診斷手段，主要優(yōu)點是可測量食管壁厚度，顯示食管壁外縱隔的改變，對食管內(nèi)外疾病進行鑒別，以及食管對周圍臟器的影響和有無周圍淋巴轉移的顯示，具有重要診斷價值。食管癌在CT上的表現(xiàn)主要為∶“食管腔狹窄、管壁增厚（＞5 mm為較可靠的指征）、侵犯縱隔（主要表現(xiàn)為脂肪線的消失）、侵犯大血管（脂肪三角的消失提示侵犯主動脈或腫瘤與主動脈接觸面＞90°提示浸潤）、淋巴結轉移（一般把直徑＞1.5 cm作為判斷淋巴轉移的標準）”。本例食管癌患者新輔助治療前CT檢查，可見食管壁增厚明顯引起管腔狹窄，鋇餐也可見巨大充盈缺損，管腔狹窄段以上食管擴張，形成液面；此外，可見食管周圍的脂肪三角消失提示腫瘤侵犯主動脈，并向前壓迫下肺靜脈形成彎月形壓跡，均提示腫瘤外侵明顯。新輔助治療后，通過復查CT，可見腫瘤明顯縮小，表現(xiàn)為管壁變薄、脂肪三角部分恢復及下肺靜脈壓跡趨于正常；復查上消化道造影未發(fā)現(xiàn)明顯腫物，基本趨于正常。新輔助治療前后CT及上消化道造影改變見圖1和圖2。

戰(zhàn)忠利主任醫(yī)師（病理科）∶術前胃鏡下行咬檢病理，明確診斷為鱗癌。術后標本未見腫瘤組織殘留，鏡下黏膜下層細胞稀少，考慮為治療后病變區(qū)；正常組織結構全部消失，已無黏膜肌層，全部為纖維組織細胞代替；高倍鏡下可見纖維母細胞、淋巴細胞和漿細胞。免疫組化標記可更準確判斷該區(qū)域有無殘存的瘤細胞。CK染色后未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。EMA染色可見大量梭形細胞，應為纖維細胞而不是腫瘤細胞，其穿插在正常平滑肌細胞之間，考慮為腫瘤細胞治療后發(fā)生細胞破壞，大量抗原、抗體釋放出來，被周圍的間質(zhì)細胞吞噬，故間質(zhì)細胞（梭形細胞）呈陽性。清掃的淋巴結及周圍組織中，也未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。因此，該患者新輔助放化療效果明顯，達到病理完全緩解（pCR）。而pCR是影響整體生存的獨立預后因素［1］。另一項研究［2］也證實新輔助放化療能提供更高的陽性切除率和淋巴結陰性率。

龐青松主任醫(yī)師（放療科）∶自1992年Nygaard等第一次報道食管癌術前放化療的臨床研究以來，術前聯(lián)合放化療的方法越來越多的被采用，已成為食管癌多學科綜合治療主要方法之一。術前放化療具有以下優(yōu)點∶術前患者耐受性良好，放化療具有協(xié)同增敏作用；可降低腫瘤分期，提高R0切除率；早期消滅腫瘤亞臨床轉移灶，提高局部控制率；對腫瘤藥物敏感性進行體內(nèi)評價。然而，一些學者認為新輔助放化療增加圍手術期并發(fā)癥及死亡率，且使得部分對放化療不敏感的患者失去手術機會，一直存在爭議；且新輔助放化療能否延長患者長期生存，尚有待進一步研究。

2011年Sioquist等［3］對12項隨機對照研究（n= 1 854）進行Meta分析結果顯示，術前新輔助放化療較單純手術治療能提供更顯著的生存獲益（HR=0.78，P＜0.001）。Swisher等［4］報道新輔助放化療較新輔助化療能顯著提高局部進展期食管癌患者的病理完全緩解率（pCR，28%vs.4%）及3年總生存率（48%vs. 29%）；提示新輔助放化療較單純新輔助化療有生存獲益趨勢。最近的一項多中心3期臨床對照試驗（CROSS研究）顯示新輔助放化療較單純手術能顯著提高可切除（T2-3，N0-1，M0）食管或食管胃交接部癌患者R0切除率（92%vs.69%）和總體生存（中位生存∶49個月vs.24個月）［5］。值得注意的是，鱗癌患者較腺癌患者有更高的pCR（49%vs.23%，P=0.008），但組織類型并不是影響預后的獨立危險因素［5］。最近的一項Meta分析結果顯示，新輔助放化療或新輔助化療較手術比較，并未增加圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率；但值得注意的是對于鱗癌患者，新輔助放化療卻增加了術后并發(fā)癥及死亡率［6］。這種生存上的差異可能來自于入組病例疾病分期及應用化療制劑不同造成的。既往的研究中多是以鉑類加氟尿嘧啶為基礎的化療方案；而CROSS研究則采用紫杉醇加卡鉑的化療方案，不但療效優(yōu)于傳統(tǒng)的氟尿嘧啶，此外紫杉醇也可作為放療增敏劑?；谧仙纪轭惢蚱渌苿┑男螺o助放化療方案可能是今后臨床研究的重點。

中國抗癌協(xié)會食管癌診療指南（2011版）推薦對于局部進展期（T3-4）、伴區(qū)域淋巴轉移的胸段食管癌患者應采用新輔助放化療。結合既往研究，臨床上應該選擇療效更好的化療藥物，以達到降期、提高R0切除率和延長生存的目的。NCCN指南推薦放射劑量41.4～50.4 Gy，1.8～2 Gy/次；國內(nèi)認為40（36～46）Gy較適宜，常規(guī)分割2Gy/次或調(diào)強照射，1次/天，5天/周，共4周。放療區(qū)域應該包括原發(fā)腫瘤及區(qū)域轉移淋巴結?；煼桨竿扑]∶鉑類、FU/卡培他濱、長春瑞濱、紫杉醇/多西紫杉醇，兩藥聯(lián)合，3周重復1次，2～3個周期；同期進行放療。建議治療結束4～6周即進行療效評估，對適于手術者即可行手術。

姜宏景主任醫(yī)師（食管腫瘤科）∶手術切除被認為是食管癌治療的“金標準”。食管癌的微創(chuàng)治療主要包括內(nèi)鏡治療和胸腔鏡手術。食管癌的內(nèi)鏡治療主要指內(nèi)鏡下黏膜切除術（EMR），適應癥為食管黏膜上皮內(nèi)癌或黏膜內(nèi)癌未侵犯黏膜下層，不伴有淋巴轉移者；通過選擇合適的病例，內(nèi)鏡下局部切除病灶即可獲得滿意的療效，故內(nèi)鏡手術已被學術界認可，已成為部分黏膜內(nèi)癌治療的標準術式。電視胸腔鏡已應用于食管外科治療，主要適應癥為∶1）早中期食管癌T1-3N0-1；無明顯腫瘤外侵和腫大外侵淋巴結；2）心肺功能差，預計不能耐受開胸手術者；3）無嚴重胸膜疾病或心肺臟器疾病或既往開胸手術史。本例食管癌患者腫瘤外侵明顯，經(jīng)術前放化療，腫物明顯縮小，有胸腔鏡手術指征，因此本科進行了胸腔鏡輔助食管癌切除聯(lián)合食管胃左頸部吻合的術式，術后患者恢復良好。

多個研究證實了胸腔鏡食管癌手術的安全性，并可獲得與傳統(tǒng)開胸手術相似的遠期療效。其主要并發(fā)癥包括出血、氣管支氣管損傷及喉返神經(jīng)損傷；中轉開胸率約為10%左右［7］。美國一項研究胸腔鏡手術圍手術期死亡率僅為1.4%，住院天數(shù)僅為7天；中轉開胸率僅為7.2%（16/222）［8］。Smithers等［9］報道，與傳統(tǒng)開胸手術相比，胸腔鏡手術出血量明顯減少，ICU及總住院天數(shù)明顯減少，而總淋巴結清掃個數(shù)、淋巴結清掃部位、手術時間、并發(fā)癥及死亡率無顯著差異。有文獻證實［8，10］，對于接受新輔助治療的食管癌患者，微創(chuàng)手術具有同樣的安全性。一項回顧性研究［11］主要比較胸腔鏡輔助食管癌切除術和開胸手術腫瘤復發(fā)模式，結果證實兩組在局部復發(fā)、區(qū)域轉移及遠處轉移方面均無顯著性差異。亦有文獻［9］證實微創(chuàng)手術與開胸手術患者的3年生存亦無顯著差異。

李鴻立主任醫(yī)師（消化腫瘤內(nèi)科）∶對于局部進展期食管癌應采用多學科綜合治療的方案。新輔助化療結合手術也是臨床應用較多的治療方法之一。2011年Sioquist等［3］也對9項隨機對照研究（n=1 981）進行Meta分析結果顯示，術前新輔助化療較單純手術治療亦能提供顯著的生存獲益（HR= 0.87，P=0.005）。最近的一項比較新輔助放化療和新輔助化療的2期隨機對照試驗結果顯示［12］，對于食管或食管胃交接部腺癌術前放化療并未提供顯著的生存獲益（中位生存32個月vs.30個月）；然而新輔助放化療組其病理緩解率顯著高于新輔助化療組（31% vs.8%，P=0.01），R1切除率顯著低于新輔助化療組（0 vs.11%，P=0.04）；提示新輔助放化療可能優(yōu)于新輔助化療，有待進一步大樣本及多中心研究。

食管癌的新輔助化療還處于臨床研究階段，但其臨床有效性已被越來越多的研究所肯定。JCOG9907［13］隨機對照試驗結果顯示，新輔助化療較術后輔助化療提供顯著的生存優(yōu)勢。目前認為，凡超過T2期及有任何淋巴結陽性的食管癌患者予以術前化療均可能受益。其基礎方案均以鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類為主的聯(lián)合化療方案，近期紫杉烷類聯(lián)合鉑類的方案也多用。建議化療2個周期即進行療效評估，對適于手術者休息2周即可行手術治療。

于振濤主任醫(yī)師（食管腫瘤科）∶食管癌位列全球腫瘤發(fā)病第六位，位于腫瘤致死原因第八位，嚴重威脅人類健康［14］。食管癌在中國發(fā)病率更高，排在腫瘤致死原因的第四位，且主要為鱗癌。手術治療一直認為是食管癌首選治療方法，近年來雖然外科技術不斷提高，而手術切除的遠期療效未得到顯著改善。目前醫(yī)院所面對的治療對象大部分為中、晚期患者；無遠處轉移的局部進展期食管癌，雖然有手術切除的機會，但與早期食管癌相比預后較差。因此單一手術治療很難達到滿意的治療效果。隨著多學科綜合治療概念的提出和實施，放療、化療、手術、生物治療等有效方法合理運用，對局部中、晚期患者提高療效有積極作用，已成為改善預后的有益策略。

目前新輔助放化療后結合手術切除是應用最多也最有效的食管癌多學科協(xié)作治療方法。本例患者經(jīng)新輔助放化療達到pCR，手術切除后取得滿意效果。國內(nèi)術前放化療起步較晚，而國人食管癌的發(fā)病特點與西方人顯著不同，因此有待臨床試驗制訂符合我國國情的合理治療方案。為此，本院與國內(nèi)多家兄弟醫(yī)院共同啟動了一項Ⅲ期臨床試驗。2011年報告的中期分析主要評價了術前放化療聯(lián)合手術的近期療效與安全性。結果顯示，術前放化療聯(lián)合手術的近期療效十分確切，術前放化療的有效率高達90.7%，R0切除率亦高于單純手術組（96.0%vs. 85.5%，P=0.015），術后pCR率為29.6%，術前放化療可明顯降期，并能提高根治性切除率。該結果亦證實了術前放化療方案的安全性，該方案并未增加試驗組圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生，目前全組患者均未出現(xiàn)治療期間死亡病例。生存分析顯示，術前放化療有延長患者總生存與無瘤生存的趨勢，隨著該研究的進一步開展，有望獲得陽性結果。

由于傳統(tǒng)開胸手術創(chuàng)傷大，圍手術期并發(fā)癥及死亡率發(fā)生率高，影響患者的生存質(zhì)量；近年來微創(chuàng)外科與食管外科結合，食管癌的微創(chuàng)治療應運而生。1992年，英國學者Cuschieri等［15］首先報道了經(jīng)右側胸腔鏡食管癌切除術并獲得成功，開創(chuàng)了食管癌微創(chuàng)外科治療新時代。隨著胸腔鏡器械的不斷發(fā)展及外科技術的不斷完善，胸腔鏡食管癌手術的經(jīng)驗迅速積累，操作流程日益規(guī)范。胸腔鏡食管切除術與傳統(tǒng)開胸手術相比，具有創(chuàng)傷小、失血少、恢復快、疼痛輕、住院天數(shù)短等眾多優(yōu)勢。2012年，一項多中心隨機對照試驗（NTR TC 2452）結果顯示，微創(chuàng)食管癌切除術較開放手術能明顯減少術后肺感染等并發(fā)癥的發(fā)生率［16］。盡管數(shù)據(jù)有限，在淋巴結清掃及長期生存方面，胸腔鏡手術可與開胸手術相媲美。因此胸腔鏡食管癌切除術成為目前最有前途的食管癌手術方式。

4 小結

食管癌發(fā)病率高，預后差，全球約一半的食管癌患者發(fā)生于我國，約1/3患者就診時已為中晚期。局部晚期腫瘤不可切除率較高，且根治術后復發(fā)率較高，嚴重影響其遠期療效。食管癌的治療需要多學科協(xié)作，包括食管外科、消化內(nèi)科、放療科、超聲科、影像科（CT、PET-CT）、鏡檢科、病理科、檢驗科等。新輔助放化療對食管癌的治療具有以下優(yōu)點∶減少腫瘤負荷，降低腫瘤分期，提高R0切除率，控制微轉移，評價腫瘤放化療的敏感性；其生存獲益有待進一步臨床研究來確定。對于選擇性的患者，進行電視胸腔鏡輔助的微創(chuàng)手術，不但能減輕患者痛苦，促進術后恢復，且遠期療效與傳統(tǒng)開胸手術相似，值得推廣和應用。

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15 Cuschieri A,Shimi S,Banting S.Endoscopic oesophagectomy through a right thoracoscopic approach[J].J R Coll Surg Edinb, 1992,37(1):7-11.

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（2014-02-18收稿）

（2014-03-06修回）

（本文編輯∶鄭莉）

Neoadjuvant chemoradiotherapy combined with mini-invasive esophagectomy in advanced esophageal cancer:Acase report

Peng TANG1,Xiaofeng DUAN1,Hongjing JIANG1,Zhentao YU1,Jianyu XIAO2,Zhongli ZHAN3,Qingsong PANG4,Hongli LI5
Correspondence to:Zhentao YU;E-mail:yuzhtao@hotmail.com

Advanced esophageal cancer without distant metastasis remains a potentially curable disease,but the prognosis is poorer in this condition than in the early stage because of a high unresectability rate at presentation and a much higher recurrence rate after radical surgery.The administration of neoadjuvant chemoradiotherapy has several potential benefits for advanced esophageal cancer.This treatment can reduce tumor volume,decrease tumor stage,and improve R0 resection rate;can act on micrometastases,improve local control rate,and improve prognosis;and can evaluate tumor sensitivity to cytotoxic medications.Compared with the increased morbidity and mortality by traditional open procedure,mini-invasive esophagectomy has been associated with less blood loss, reduced postoperative pain,decreased time in the intensive care unit,and shortened length of hospital stay,but with similar long-term prognosis.The current study presents an advanced esophageal cancer patient who underwent neoadjuvant chemoradiotherapy combined with mini-invasive esophagectomy in our hospital.The multimodal treatment achieved a favorable curative effect for the patient.The report aims to promote comprehensive integration of esophageal cancer neoadjuvant therapy and mini-invasive procedure.This study can also enhance interdisciplinary communication and cooperation among medical colleagues in the same fields.

esophageal cancer,mini-invasive esophagectomy,neoadjuvant chemoradiotherapy,multidisciplinary team

10.3969/j.issn.1000-8179.20140280

唐鵬 副主任醫(yī)師。研究方向為食管癌的臨床與基礎研究，食管癌的開放、微創(chuàng)手術及綜合治療。

①天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院食管腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②放射科；③病理科；④放療科；⑤消化腫瘤內(nèi)科

于振濤 yuzhtao@hotmail.com

E-mail∶pengtang@hotmail.com