ACE2/Ang-(1-7)信號與高血壓伴發(fā)抑郁癥研究現(xiàn)狀

鐘久昌

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 上海市高血壓研究所，上海 200025)

高血壓是目前最常見的心血管病之一，常伴情感障礙如抑郁癥(depression)的發(fā)生，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，已成為全球最常見的心血管疾病之一[1-2]。研究表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)在調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和調(diào)控血壓穩(wěn)定方面起著關(guān)鍵作用，其活性異常參與高血壓及抑郁癥的發(fā)生[3-6]，現(xiàn)就ACE2/Ang-(1-7)信號在高血壓伴發(fā)抑郁癥中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 高血壓伴發(fā)抑郁癥研究現(xiàn)狀及機(jī)制

高血壓是一種常見的心身疾病，抑郁等心境障礙常見于高血壓等心血管疾病中，患病率為15%～50%[1]。高血壓與抑郁癥互為影響，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降及并發(fā)癥增加，使高血壓患者發(fā)生腦卒中、心肌梗死等嚴(yán)重心腦血管事件的發(fā)病率明顯上升[7-9]。

高血壓患者抑郁癥狀往往表現(xiàn)為睡眠障礙、壓抑與絕望感，其主要癥狀為情緒低落，興趣缺乏以及愉悅感喪失，并伴有認(rèn)知障礙等心理及睡眠紊亂，精力喪失等軀體癥狀[2,10]。長期抑郁和心理壓力可引起高血壓患者自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂并激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary- adrenal, HPA)，一方面促使兒茶酚胺分泌增加、血管阻力加大，另一方面可導(dǎo)致代謝異常及胰島素抵抗[2]，使血壓水平進(jìn)一步上升。HPA軸功能失調(diào)是高血壓伴發(fā)抑郁癥的關(guān)鍵機(jī)制之一。研究顯示，血壓增高時HPA軸調(diào)控的RAS活性異常可能參與抑郁癥的發(fā)病[6,11]。交感神經(jīng)興奮通過促使腎上腺髓質(zhì)分泌而增加心排出量，并激活垂體腎上腺皮質(zhì)軸使類固醇激素和垂體加壓素分泌增加，兩者均可激活RAS系統(tǒng)，最終導(dǎo)致腦組織各種促炎癥因子包括腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和核轉(zhuǎn)錄因子-κB及脂質(zhì)過氧化增加，參與抑郁癥的發(fā)病[6,10-11]。

2 RAS系統(tǒng)與高血壓伴發(fā)抑郁癥

RAS在調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝、維持血管張力等方面起著關(guān)鍵作用，是體內(nèi)維持血壓及腦功能的重要機(jī)制之一[4-6,8-9]。作為RAS中最主要的效應(yīng)物質(zhì)，血管緊張素(Ang)II與其1型受體(AT1)與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)，盡管有研究結(jié)論不一致，但眾多研究已證實大腦中的RAS在學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能以及抑郁、焦慮等情緒中起重要調(diào)控作用，其活性異常與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)[6,11-13]。AT1受體廣泛存在于HPA軸，主要集中在應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域如垂體、中縫核、室旁核及腎上腺髓質(zhì)球狀帶。應(yīng)激反應(yīng)可增加循環(huán)和腦Ang II水平，同時可刺激室旁核中細(xì)小細(xì)胞AT1受體表達(dá)，促進(jìn)Ang II-AT1受體信號。Argaaraz等[12]研究表明海馬硬化患者腦海馬區(qū)Ang II及AT1受體表達(dá)水平明顯增強(qiáng)；新近研究發(fā)現(xiàn)，腦RAS基因多態(tài)性可能影響高血壓患者抑郁癥，對132例抑郁癥患者及其一級親屬的編碼RAS的基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AT1受體(A1166C)CC基因與抑郁癥有明顯相關(guān)性，故提示RAS激活可能增加與抑郁癥相關(guān)的危險性[13]。用ACE抑制劑和AT1受體拮抗劑抑制RAS可改善認(rèn)知功能與抑郁及焦慮現(xiàn)象，發(fā)揮其腦神經(jīng)保護(hù)功能，其中AT1受體拮抗劑作用更明顯，可有效地預(yù)防和逆轉(zhuǎn)抑郁癥、血管性癡呆癥及Alzheimer病[6,11,14]。ACE抑制劑和AT1受體拮抗劑對抑郁癥及其他神經(jīng)損害防治的有效性，促使人們對RAS的新靶點研究產(chǎn)生極大興趣。

3 ACE2/Ang-(1-7)信號與高血壓伴發(fā)抑郁癥

ACE抑制劑和AT1受體拮抗劑顯著改善高血壓并發(fā)抑郁癥患者的癥狀，由此研究者們開始探索將RAS作為此類患者治療的新靶點。ACE2是人ACE的第一個同源基因，已被克隆并定位于染色體Xp22，在腦、心血管組織中均有表達(dá)，成為心腦血管病防治新的候選基因[5,8,15]。新的RAS中，ACE2不僅能降解AngⅡ，直接生成Ang-(1-7)，還能競爭性地作用于Ang I，使之催化產(chǎn)生Ang-(1-9)，后者經(jīng)中性內(nèi)肽酶或ACE作用進(jìn)一步催化生成Ang-(1-7)。Ang-(1-7)可通過其Mas受體發(fā)揮其擴(kuò)血管、抗增殖、抗炎癥及神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)等功能[3-5,8]。RAS參與腦組織炎癥和神經(jīng)細(xì)胞功能調(diào)控主要依賴于兩條路徑：其中一條為ACE/Ang II信號途徑，可通過促進(jìn)炎癥因子釋放促使神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂；另一條為 ACE2/Ang-(1-7)信號通路，通過對抗前一途徑抑制炎癥和氧化應(yīng)激，從而改善神經(jīng)細(xì)胞功能[3-5,8-9,15]。ACE/Ang II與ACE2/Ang-(1-7)信號系統(tǒng)一旦失衡，將使腦組織炎癥因子及氧化應(yīng)激水平改變，可能導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞損害。研究證實在腦部海馬區(qū)，ACE2基因及其產(chǎn)物Ang-(1-7)均有表達(dá)[8,15]。在腦RAS中，ACE2基因可促進(jìn)Ang-(1-7)生成，后者通過Mas受體促進(jìn)一氧化氮(nitric oxide, NO)合成與釋放、抑制腦炎癥因子生成而最終減輕腦組織炎癥損傷，從而改善腦細(xì)胞功能[8,15]。另外，新近研究發(fā)現(xiàn)ACE2過表達(dá)可通過調(diào)節(jié)血管緊張素多肽[Ang-(1-7)/Ang II]代謝平衡，促進(jìn)內(nèi)皮性NO合酶(eNOS)激活及NO生成增加，同時降低腦組織NADPH氧化酶及氧自由基產(chǎn)生，從而減輕小鼠腦組織氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮其腦保護(hù)功效[16]。ACE2/Ang-(1-7)信號參與機(jī)體認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶及情緒調(diào)節(jié)，當(dāng)Ang-(1-7)受體Mas基因敲除時，小鼠表現(xiàn)抑郁、焦慮癥狀[17]。另外，小鼠體內(nèi)Ang-(1-7)水平增加可逆轉(zhuǎn)由低血管緊張素原(低血管緊張素原介導(dǎo))介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因小鼠中的焦慮抑郁現(xiàn)象，進(jìn)一步提示ACE2/Ang-(1-7)信號對焦慮抑郁等心境障礙具有一定調(diào)節(jié)功效[18]。

4 展望

目前RAS與高血壓伴發(fā)抑郁癥發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究方興未艾。研究表明，臨床上常規(guī)一線降壓藥如ACE抑制劑和ARB類抗高血壓藥物一方面可以促進(jìn)ACE2/Ang-(1-7)信號活性增強(qiáng)，另一方面還可對改善認(rèn)知力的下降有不同程度的作用，可能有潛在的預(yù)防、甚至逆轉(zhuǎn)血管性癡呆的作用[3,6,11,14]。特異性的ACE2/Ang-(1-7)信號調(diào)節(jié)劑(重組ACE2基因、ACE2激動劑及Ang-(1-7)受體激動劑)、各種新型抗抑郁藥及抗高血壓藥物的不斷研發(fā)將帶來新的契機(jī)，為臨床高血壓伴抑郁等心境障礙病患者的治療提供更多的選擇。

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