拉莫三嗪與丙戊酸鈉先后致皮疹、紅細胞巨幼化及高敏綜合征

梅 昕，童 波，郭玲玲，劉立民（.武警江西總隊醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 000；.江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西 南昌000；.江西省人民醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 000）

·病例監(jiān)測·

拉莫三嗪與丙戊酸鈉先后致皮疹、紅細胞巨幼化及高敏綜合征

梅 昕1，童 波2，郭玲玲2，劉立民3（1.武警江西總隊醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330001；2.江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西 南昌330030；3.江西省人民醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330030）

1例64歲男性患者，因癲癇反復發(fā)作口服丙戊酸鈉（500 mg，bid）及拉莫三嗪（25 mg，qd）進行治療，30 d后因發(fā)熱、皮疹、抽搐、行走障礙入院。骨穿刺結(jié)果提示紅細胞形態(tài)呈巨幼化，予氯雷他定（10 mg，qd，po）及復方甘草酸苷（60 mg，qd，ivgtt），停用拉莫三嗪，改用口服丙戊酸鈉（早上750 mg，下午500 mg）抗癲癇，12 d后患者病情好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)服用丙戊酸鈉抗癲癇。2 d后患者皮疹及發(fā)熱再次加重入院，予甲潑尼龍（40 mg，bid，ivgtt）、氯雷他定（10 mg，qd，po）及復方甘草酸苷（60 mg，qd，ivgtt），停用丙戊酸鈉改用苯巴比妥鈉（100 mg，bid，im）抗癲癇治療，20 d后改為苯巴比妥鈉（30 mg，bid，po），期間患者發(fā)熱及皮疹消退、肝功能恢復，于第22天出院。

拉莫三嗪；丙戊酸鈉；癲癇；皮疹；高敏綜合征

1 臨床資料

患者，男性，64歲，2011年因腦膜瘤行腫瘤切除術(shù)，2012年7月無明顯誘因突發(fā)神志不清、四肢抽搐、雙眼向左側(cè)凝視，持續(xù)3 ～ 5 min，此后上述癥狀多次發(fā)生，偶爾緩解后有胡言亂語、惡心、嘔吐等癥狀。多次在我院神經(jīng)內(nèi)科治療，診斷為癲癇（全面強直陣攣發(fā)作），給予卡馬西平（400 mg，bid）治療好轉(zhuǎn)后出院。2013年4月再次發(fā)作，改用口服丙戊酸鈉（500 mg，bid）及托吡酯（25 mg，bid）抗癲癇治療。2013年8月17日患者再次出現(xiàn)神志不清、口吐白沫等癥狀入住我院，給予丙戊酸鈉（杭州賽諾菲制藥有限公司，批號791，500 mg，bid）及拉莫三嗪（葛蘭素史克制藥公司，批號zj0231，25 mg，qd）抗癲癇治療，8月31日患者好轉(zhuǎn)出院，在家繼續(xù)依此抗癲癇治療方案。患者于9月18日無明顯誘因突發(fā)畏寒、頭暈、抽搐，存在交流障礙，對答不切題，譫妄，且步態(tài)不穩(wěn)，行走時身體向左側(cè)傾斜，數(shù)小時后自行緩解。19日中午再次出現(xiàn)上述癥狀并發(fā)熱，體溫至38.7 ℃后入院，診斷為癲癇（全面強直陣攣發(fā)作）。入院檢查發(fā)現(xiàn)患者前胸及背部皮膚泛紅，手臂及四肢散在粒狀紅疹，無瘙癢感。生化檢查示肝腎功能正常，血常規(guī)示:WBC 8.9×109·L-1，N 65%，M 14%，予頭孢美唑鈉（2 g，bid，ivgtt）治療。第2天皮疹加重，全身多處出現(xiàn)針尖狀紅疹，立即停用拉莫三嗪并將抗癲癇藥改為口服丙戊酸鈉（早上750 mg，下午500 mg），并加用氯雷他定（10 mg，qd，po）抗過敏，復方甘草酸苷（60 mg，qd，ivgtt）護肝治療，于第3天停用頭孢美唑鈉。9月22日骨穿刺結(jié)果提示粒系成熟欠佳，紅細胞呈巨幼相改變，單核細胞比例升高。更換藥物后患者皮疹逐漸消退，未見癲癇發(fā)作，9月30日復查肝腎功能正常，血常規(guī)示W(wǎng)BC 8.3×109·L-1，N 67%，M 11%，于當天出院。

10月2日凌晨04:00患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達38.9 ℃，伴有四肢抽搐，神志不清，持續(xù)約1 min，全身出現(xiàn)皮疹且較上次加重，再次入院就診。檢查發(fā)現(xiàn)患者胸背部、四肢、臀部出現(xiàn)彌漫性點狀紅色皮疹，面部呈紅黑色伴大量白色皮屑剝脫，口腔黏膜潰瘍，雙唇可見大皰，張口受限，雙眼黏膜充血，有淡黃色分泌物，全身無明顯瘙癢感。實驗室檢查示肝腎功能正常，血常規(guī)示:WBC 8.1×109·L-1，N 65%，M 15%，予甲潑尼龍（40 mg，bid，ivgtt）、氯雷他定（10 mg，qd，po）及復方甘草酸苷（60 mg，qd，ivgtt），停用丙戊酸鈉改用苯巴比妥鈉（100 mg，bid，im）抗癲癇治療。10月8日肝功能示:ALT 89 IU·L-1，AST 125 IU·L-1，GGT 311 IU·L-1，ALP 179 IU·L-1。經(jīng)治療后面部表皮剝脫逐漸好轉(zhuǎn)，全身皮疹消退伴表皮剝脫，口腔潰瘍愈合。10月16日將甲潑尼龍調(diào)整為40 mg，qd，ivgtt。10月22日復查血常規(guī)大致正常，肝功能示:ALT 25 IU·L-1，AST 18 IU·L-1，GGT 52 IU·L-1，ALP 115 IU·L-1，將苯巴比妥注射液改為片劑30 mg，bid，于10月23日出院。

2 討論

患者首次入院時除癲癇發(fā)作外，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為全身性粒狀皮疹，此前使用的藥物為拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉，由于丙戊酸鈉已使用5個月，期間均未見明顯不良反應(yīng)，因而考慮該例不良反應(yīng)與拉莫三嗪相關(guān)。

拉莫三嗪是通過調(diào)控Na+通道，穩(wěn)定膜電位以及抑制谷氨酸的興奮性而發(fā)揮藥效的新型抗癲癇藥物，隨著臨床應(yīng)用的日趨廣泛，有關(guān)不良反應(yīng)的報道也日益增多。拉莫三嗪最常見的不良反應(yīng)為皮膚損害，占87.96%[1]。相關(guān)大規(guī)模臨床觀察報道在眾多抗癲癇藥物引發(fā)的皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)中，以拉莫三嗪所占比例最高，約為11.11%[2]。該患者服用拉莫三嗪約30 d，與文獻[3]報道的8周之內(nèi)結(jié)果相符合。該患者入院體格檢查即發(fā)現(xiàn)皮疹，第2日加重，與入院后使用的藥物無明顯時間關(guān)系，屬于拉莫三嗪已知的不良反應(yīng)，且停藥后癥狀緩解，因此關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為很可能。

紅細胞在體內(nèi)成熟的過程與葉酸的作用密切相關(guān)，當葉酸缺乏時，脫氧胸苷酸、嘌呤核苷酸的形成及氨基酸的互變受阻，使得紅細胞內(nèi)DNA合成減少，細胞的分裂成熟發(fā)生障礙，形成畸形的巨幼紅細胞，繼而造成巨幼紅細胞性貧血[4]。拉莫三嗪為葉酸的拮抗劑，該藥品說明書中記載5年長期實驗未發(fā)現(xiàn)對紅細胞的葉酸濃度有明顯影響，但國外有報道其會影響孕婦體內(nèi)維生素B12及B6水平，進而導致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)缺陷[5]。本例患者骨穿刺結(jié)果提示紅細胞形態(tài)呈巨幼化，由于丙戊酸鈉血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機制與紅細胞形態(tài)異常無相關(guān)性，且無此類不良反應(yīng)的報道，因此應(yīng)屬于拉莫三嗪新的藥品不良反應(yīng)。由于缺乏此類藥品不良反應(yīng)的病例報道，因此關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為可能。

抗癲癇藥物高敏綜合征（antiepileptic drug hypersensitivity syndrome，AHS）是一種抗癲癇藥物所致的變態(tài)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、淋巴結(jié)腫大和內(nèi)臟器官受累，嚴重者可出現(xiàn)重度肝損害或中毒性表皮松解癥[6]?；颊叩?次入院時所表現(xiàn)的不良反應(yīng)為明顯的發(fā)熱及皮疹，6 d后生化結(jié)果提示肝功能異常，屬于遲發(fā)性肝功能受損，符合AHS的評判標準。由于再發(fā)加重時患者僅服用丙戊酸鈉，雖然既往用藥中有丙戊酸鈉治療史，但與此次相比劑量發(fā)生了變化，這可能是引發(fā)遲發(fā)性超敏反應(yīng)的原因，且本例患者與辜蕊潔等[7]報道的高敏綜合征起病過程類似，根據(jù)此例不良反應(yīng)與丙戊酸鈉使用時間的相關(guān)性及治療緩解的過程變化，關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為很可能。

抗癲癇藥物引發(fā)的重型藥疹均有一定的潛伏過程，皮疹程度不一，從輕型麻疹樣藥疹至重型斯-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome）。處置原則除立刻停用致敏的抗癲癇藥物外，可使用皮質(zhì)類固醇激素、抗組胺藥物、抗感染、護肝以及糾正水電解質(zhì)紊亂等治療，皮疹均可治愈，愈后可通過更換抗癲癇藥物或改變原有的給藥劑量而達到控制癲癇發(fā)作的目的[8]。筆者以拉莫三嗪與丙戊酸鈉先后引發(fā)的新型、嚴重不良反應(yīng)及其治療過程為例，為廣大醫(yī)務(wù)人員提供借鑒和參考，以不斷提升臨床合理用藥水平和藥學服務(wù)質(zhì)量。

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[3]劉文麗，李紅健，于魯海，等.拉莫三嗪致斯-約綜合征及相關(guān)文獻分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2012，32（18）:1490-1493.

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Rash, megaloblastic and hypersensitivity syndrome caused by the use of lamotrigine and valproate

MEI Xin1, TONG Bo2, GUO Ling-ling2, LIU Li-min3（1. Department of Pharmacy, Jiangxi Provincial Corps Hospital of Chinese People′s Armed Police Force, Nanchang 330001, China; 2. Department of Respiratory, Jiangxi Provincial People′s Hospital, Nanchang 330030, China; 3. Pharmacy Department, Jiangxi Provincial People′s Hospital, Nanchang 330030, China)

A 64-year-old male patient was given valproate (500 mg, bid) and lamotrigine (25 mg, qd) for 30 days because of epileptic recurrent seizures. The patient was admitted to hospital for fever, rash, convulsions, walking disorders. Bone biopsy test indicated megaloblastic erythrocytes. Loratadine (10 mg, qd, po), compound glycyrrhizin (60 mg, qd, ivgtt) were given and lamotrigine was stopped immediately. Valproate was administrated orally 750 mg in the morning and 500 mg in the afternoon to treat epilepsy. The condition of the patient improved after 12 days, and the patient took valproate when he was discharged from hospital. Two days later, the patient was admitted to hospital because of the aggravated rash and fever. Methylprednisolone (40 mg, bid, ivgtt), loratadine (10 mg, qd, po) and compound glycyrrhizin (60 mg, qd, ivgtt) were given immediately, the valproate was stopped, and the phenobarbital (100 mg, bid, im) was given to treat epilepsy. After 20 days, phenobarbital injection was adjusted with oral dosage form (30 mg，bid，po). The fever and rash disappeared, while the liver function of the patient recovered, fi nally the patient discharged on the 22ndday.

Lamotrigine; Valproate; Epilepsy; Rash; Hypersensitivity syndrome

R969.3

B

1672 – 8157(2014)02 – 0125 – 03

2013-11-19

2014-02-26）

劉立民，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail:ljx_200122@163.com

梅昕，男，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail: mitfx1987@sina.com