亨廷頓蛋白相關(guān)蛋白1(HAP1)的研究進(jìn)展

張君瑩，吳建中，陳 丹，宋 雪，朱麗偉，馬 蓉，曹海霞，唐金海

亨廷頓病(huntington’s disease，HD)是一種漸進(jìn)性屬單基因常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退化性疾病，以認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和精神障礙為主要癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病，舞蹈征是HD的典型臨床癥狀。該病于1872年由美國(guó)醫(yī)學(xué)家喬治亨廷頓首次發(fā)現(xiàn)故得名。HD是因患者體內(nèi)亨廷頓蛋白的多聚谷氨酰胺異常擴(kuò)增所致，導(dǎo)致HD的突變基因位于人第4號(hào)染色體上。國(guó)際亨廷頓病研究組于1993年克隆出該病致病基因IT15[1]，其編碼相對(duì)分子質(zhì)量為350×103的蛋白質(zhì)，即亨廷頓蛋白(huntington，HTT)。變異的HTT基因?qū)?huì)產(chǎn)生變異蛋白質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)逐漸凝聚成包涵體，從而影響蛋白質(zhì)的功能和相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)。目前已經(jīng)確認(rèn)的HTT相應(yīng)配體有HTT作用蛋白(huntingtin interacting protein，HIP1)和HTT相關(guān)蛋白1(huntingtin-associated protein 1，HAP1)。HIP1已被公認(rèn)為是一種腫瘤標(biāo)志物，而關(guān)于HAP1的功能則鮮有報(bào)道。

HD致病基因IT15的突變可導(dǎo)致CAG三核苷酸重復(fù)序列發(fā)生異常擴(kuò)增，從而使其編碼的亨廷頓蛋白發(fā)生構(gòu)象改變并產(chǎn)生神經(jīng)毒性。正常人群中，CAG拷貝數(shù)一般為11～34，當(dāng)CAG重復(fù)大于等于36拷貝次即可引起HD[2]。也有研究稱當(dāng)CAG拷貝數(shù)大于40次時(shí)方具備完全外顯[3]。HD發(fā)病機(jī)制為當(dāng)IT15發(fā)生突變時(shí)，可使突變型HTT的蛋白N端多聚谷氨酰胺鏈(polyQ)異常延長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致Htt正常蛋白功能喪失。HD最明顯的神經(jīng)病理改變是紋狀體的嚴(yán)重退化[4]，另外也多會(huì)出現(xiàn)大腦皮質(zhì)層以及殼核和蒼白球不同程度的萎縮。而亨廷頓蛋白相關(guān)蛋白1(HAP1)是第一個(gè)通過(guò)酵母雙雜交篩選被發(fā)現(xiàn)的亨廷頓相關(guān)蛋白[5]，主要表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)，另外在內(nèi)分泌系統(tǒng)中也發(fā)現(xiàn)有HAP1的表達(dá)[6]。HAP1在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布最為廣泛，包括胞體、樹(shù)突、軸突和神經(jīng)元終末等，其中以下丘腦分布最多，表達(dá)水平最高[7]。HAP1與致HD的突變的亨廷頓蛋白結(jié)合能力強(qiáng)于正常的亨廷頓蛋白。在大鼠下丘腦中根據(jù)其C端的氨基酸排列序列差異，HAP1被分為兩種同工異構(gòu)型，即HAP1A和HAP1B[5]，且兩者具有不同的亞細(xì)胞定位。有文獻(xiàn)報(bào)道，HAP1A和HAP1B在成年大鼠的海馬組織或是經(jīng)過(guò)原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元以及發(fā)生分化的PC12細(xì)胞中定位顯示較大的差異[8]，另在大鼠的脊髓背角神經(jīng)元內(nèi)定位差異也較顯著。HAP1A與突觸囊泡有密切關(guān)系，主要分布于軸突終末和神經(jīng)元胞體，而HAP1B則除了神經(jīng)元胞體有分布之外，還主要分布于樹(shù)突內(nèi)[9]，推測(cè)其可能與微管關(guān)系密切。在研究有關(guān)HAP1A和HAP1B的聯(lián)系和區(qū)別時(shí)，有論著認(rèn)為HAP1A和HAP1B與組成胞質(zhì)內(nèi)涵體的分子可能存在一定的結(jié)合。其中，HAP1A對(duì)于內(nèi)含物的形成有促進(jìn)作用，而HAP1B對(duì)于形成內(nèi)含物則有抑制作用。因此，胞質(zhì)中是否存在內(nèi)涵體以及存在的多少在一定程度上取決于HAP1A和HAP1B的比例[10]。人的HAP1只發(fā)現(xiàn)一種主要的存在形式，文獻(xiàn)報(bào)道為75Kd，其與大鼠中的HAP1相似度極高，主要存在于海馬和尾狀核[11]。

本文試圖通過(guò)歸納近些年來(lái)HAP1的作用蛋白和關(guān)于其的最新研究進(jìn)展以此明確HAP1的功能。多篇文獻(xiàn)顯示HAP1在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、包膜運(yùn)輸以及膜受體轉(zhuǎn)導(dǎo)等諸多領(lǐng)域很可能發(fā)揮著不可小覷的作用。

1 HAP1在基因轉(zhuǎn)錄中的調(diào)節(jié)作用

1.1 神經(jīng)源性分化因子(neurogenic differentiation，NeuroD) NeuroD是一種具有螺旋結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子，其通過(guò)結(jié)合多個(gè)基因啟動(dòng)子區(qū)E-box從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。如果NeuroD遭到破壞，將會(huì)導(dǎo)致成熟神經(jīng)元細(xì)胞和各分化亞型不可逆轉(zhuǎn)的死亡。而且，一旦NeuroD發(fā)生突變，很有可能導(dǎo)致鼠與人的糖尿病。因此，NeuroD的存活對(duì)于神經(jīng)元的發(fā)育有至關(guān)重要的作用[12-15]，其在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中屬于高表達(dá)。酵母兩性雜交試驗(yàn)表明，NeuroD可以與HAP1、HTT以及MLK2(混合譜系激酶2)相互作用[15]。MLK2是一種蛋白激酶，其可以通過(guò)MKK4/7的磷酸化以此激活JNK的信號(hào)通路[12,16-18]。HTT則能夠通過(guò)與HAP1的相互作用激活NeuroD，激活途徑為MLK2磷酸化。因此，這一系列的機(jī)制無(wú)疑表明，HAP1在NeuroD轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄過(guò)程中起到了一定的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。

1.2 TATA結(jié)合蛋白(TATA sequence-binding protein，TBP) TBP是一種存在于真核細(xì)胞中且是唯一能識(shí)別并與TATA盒結(jié)合的普遍轉(zhuǎn)錄因子[19-22]。遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)是具有高度遺傳異質(zhì)性的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，包括多種共濟(jì)失調(diào)亞型，其中SCA17同HD類似，都是由于TBP基因的CAG/CAA的異常重復(fù)擴(kuò)展突變所導(dǎo)致[23]。TBP是真核基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物，通過(guò)3種核糖核酸聚合酶參與到轉(zhuǎn)錄過(guò)程中。典型的核Htt聚合物除包含有蛋白酶亞單位、泛素以及分子伴侶之外，同時(shí)還包含有轉(zhuǎn)錄因子，其中TBP就被涵蓋其中[24]。Prigge等[24]在其文章中報(bào)道，通過(guò)雙雜交系統(tǒng)篩選，發(fā)現(xiàn)HAP1與TBP具有相互作用。結(jié)合域圖譜顯示鼠的HAP1有兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合于TBP保守C末端(結(jié)合位點(diǎn)為氨基酸157，261；氨基酸473，582)。用熒光標(biāo)記的HAP1和TBP被發(fā)現(xiàn)可以獨(dú)立的表達(dá)于COS-7，293或Neuro-2a細(xì)胞中，而且在此過(guò)程中可以觀察到當(dāng)HAP1和TBP表達(dá)時(shí)，所有的TBP都定位在細(xì)胞核中而HAP1則向胞質(zhì)的Stigmoid小體(STLBs)中聚集。當(dāng)HAP1和TBP共表達(dá)時(shí)，一部分的TBP向HAP1陽(yáng)性的STLBs聚集，剩余部分則定位在細(xì)胞核中。通過(guò)在哺乳動(dòng)物中研究HAP1和TBP的結(jié)合特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，移除TBP的PolyQ會(huì)導(dǎo)致向STLBs聚集的TBP比例降低，但是擴(kuò)增PolyQ不會(huì)對(duì)TBP在亞細(xì)胞中的分布產(chǎn)生太大影響。

2 HAP1在小泡運(yùn)輸中的調(diào)節(jié)作用

2.1 P150Glued P150Glued是動(dòng)力蛋白激活蛋白Dynactin的亞單位，其形成的復(fù)雜復(fù)合物中至少包含7種不同的亞基。動(dòng)力蛋白激活蛋白連接著微管以及以微管為基礎(chǔ)的馬達(dá)動(dòng)力蛋白Dynein，它們之間的相互作用由P150Glued 所介導(dǎo)。微管馬達(dá)動(dòng)力蛋白Dynein及其激活因子Dynactin以復(fù)合物的形式促進(jìn)并驅(qū)動(dòng)囊泡的運(yùn)輸。Dynactin在真核細(xì)胞中表達(dá)廣泛。而P150Glued 則是Dynactin復(fù)合物中最重要和最大的亞基，其N末端的片段中包含有一段保守的CAG-Gly結(jié)構(gòu)，已有明確證據(jù)表明其在Dynactin和Dynein的結(jié)合過(guò)程中以及在微管中起著至關(guān)重要的作用，另外這段富含甘氨酸的CAG-Gly結(jié)構(gòu)對(duì)于細(xì)胞周期中心體和有絲分裂中紡錘體極起著錨定作用。另有文獻(xiàn)報(bào)道，如果位于CAP-Gly保守結(jié)構(gòu)域中的G59S發(fā)生突變，將會(huì)改變此結(jié)構(gòu)域的折疊方式，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生特異的退行性改變。

Engelender等[2]認(rèn)為HAP1和P150Glued 這些相互作用蛋白在形成卷曲螺旋結(jié)構(gòu)中都發(fā)揮了一定的作用。在研究HAP1和P150Glued二者的聯(lián)系時(shí)，將HAP1-GST融合蛋白綁定P150Glued (氨基酸879-1150)并固定于谷胱甘肽瓊脂糖凝膠后證實(shí)HAP1和P150Glued之間的確存在相互作用。同HAP1一樣，P150Glued 在腦中神經(jīng)元中呈高表達(dá)，在NGF處理過(guò)的PC12細(xì)胞中雙免疫熒光標(biāo)記實(shí)驗(yàn)揭示HAP1和P150Glued可以部分共存在。而且HAP1和P150Glued 的相結(jié)合能夠誘導(dǎo)微管依賴的膜細(xì)胞器發(fā)生逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，據(jù)此推測(cè)，HAP1也許影響與P150Glued 結(jié)合的一些蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)[25]。以上信息表明HAP1也許可以作為一種銜接蛋白從而調(diào)控細(xì)胞支架蛋白、微管結(jié)構(gòu)以及馬達(dá)動(dòng)力蛋白間的相互作用。因此，HAP1在微管的運(yùn)輸中可能扮演著重要的角色，并且可能在HD的發(fā)病機(jī)制中起著某種重要的作用。

2.2 助前病毒整合位點(diǎn)(abelson helper integration site-1，AHI1) AHI1基因是一個(gè)導(dǎo)致淋巴瘤和非白血性白血病的助前病毒整合位點(diǎn)，現(xiàn)多認(rèn)為AHI1發(fā)生突變與致白血病物質(zhì)生成有關(guān)，而且AHI1基因的突變將會(huì)導(dǎo)致Joubert綜合征的觀點(diǎn)已得到公認(rèn)。Joubert 綜合征是一種常染色體隱性遺傳疾病，特點(diǎn)為先天性腦干和小腦畸形，大腦中存在異常十字交叉。Joubert 綜合征由AHI1基因突變所致。在人類中的AHI1基因編碼一個(gè)由1 196個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，該蛋白具有C端的SH3結(jié)構(gòu)域，N端的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，還有7個(gè)重復(fù)的WD40結(jié)構(gòu)域等。AHI1中的SH3結(jié)構(gòu)域與經(jīng)典的SH3結(jié)構(gòu)域諸如Fyn等相比同一性很低。WD40結(jié)構(gòu)域與很多功能蛋白關(guān)系密切，在一定程度上參與了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及小泡的傳遞過(guò)程等[26]。研究發(fā)現(xiàn)鼠AHI1和HAP1能夠形成一種穩(wěn)定的復(fù)合物，在腦部早期發(fā)育以及胞內(nèi)運(yùn)輸中發(fā)揮作用。HAP1敲除鼠表現(xiàn)出AHI1水平降低，小腦發(fā)育缺陷。另外抑制AHI1的表達(dá)也會(huì)降低HAP1的水平。由此可見(jiàn)，AHI1和HAP1兩者的表達(dá)水平互相影響，且這二者形成的蛋白復(fù)合物在維持TrkB的表達(dá)水平和BDNF信號(hào)傳導(dǎo)中起作用。TrkB是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體，調(diào)控神經(jīng)再生和神經(jīng)元分化，HAP1基因水平降低會(huì)抑制TrkB。

2.3 驅(qū)動(dòng)蛋白輕鏈(kinesin light chain，KLC) 分子馬達(dá)是存在于生物體內(nèi)的一類蛋白質(zhì)分子，因其具有馬達(dá)功能因此可以為細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸提供源源不斷的動(dòng)力，它們進(jìn)行物質(zhì)運(yùn)輸時(shí)是沿著微管和肌動(dòng)蛋白纖維途徑。而驅(qū)動(dòng)蛋白就是一種可以利用ATP水解所產(chǎn)生的能量進(jìn)行自身驅(qū)動(dòng)并沿微管運(yùn)輸?shù)鸟R達(dá)蛋白，在魷魚(yú)和哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織中首次被發(fā)現(xiàn)。這種多功能的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)于軸突和樹(shù)突的物質(zhì)運(yùn)輸都具有協(xié)助作用，而且這些物質(zhì)運(yùn)輸?shù)姆较蛞灿善湔{(diào)控。截止到目前，共發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)蛋白45種，分屬于14個(gè)蛋白家族。驅(qū)動(dòng)蛋白是微管依賴動(dòng)力蛋白中進(jìn)行順向轉(zhuǎn)運(yùn)的最大的超家族，同時(shí)又是目前所知的最小馬達(dá)動(dòng)力蛋白。驅(qū)動(dòng)蛋白家族所有成員均具有家族的公共馬達(dá)結(jié)構(gòu)域，這個(gè)結(jié)構(gòu)域由350個(gè)氨基酸組成。驅(qū)動(dòng)蛋白是一種由多個(gè)動(dòng)力蛋白單體所組成的多聚體，驅(qū)動(dòng)蛋白1是最常見(jiàn)的一種動(dòng)力蛋白，其典型結(jié)構(gòu)為兩條重鏈(KHC，110-120Kd)和兩條輕鏈(KLC，60-70Kd)[27-28]。KLC的C端具有6個(gè)四肽重復(fù)域(TPR)，這種結(jié)構(gòu)域的多樣性特性可以調(diào)控動(dòng)力蛋白的活性并促進(jìn)其與不同種類載體的結(jié)合[29]。而且特別需要指出的是驅(qū)動(dòng)蛋白輕鏈(KLC)在尾部可以調(diào)控“馬達(dá)”和“貨物”之間的親和力，如果KLC的功能被限制，將會(huì)削弱神經(jīng)軸突的傳輸和膜泡上驅(qū)動(dòng)蛋白的釋放。HAP1基因與KLC之間存在相互作用，可以沿微管進(jìn)行順向轉(zhuǎn)運(yùn)。而且敲除HAP1基因?qū)?huì)抑制依賴驅(qū)動(dòng)蛋白的淀粉樣蛋白小泡的運(yùn)輸。另?yè)?jù)研究發(fā)現(xiàn)，與HAP1-B相比，HAP1A可以優(yōu)先與KLC相結(jié)合。這些發(fā)現(xiàn)均表明HAP1無(wú)論是在微管的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)還是順向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中都發(fā)揮著一定的作用。

2.4 14-3-3蛋白 14-3-3蛋白家族是存在于真核生物細(xì)胞中的一類高度保守的蛋白質(zhì)，它們之間易形成同源或者異源二聚體，14-3-3蛋白是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的可以特異結(jié)合磷酸化蘇氨酸和絲氨酸的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。14-3-3可以調(diào)節(jié)蛋白磷酸化酶以及蛋白激酶的活性，也可以和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合成復(fù)合體，從而參與調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。酵母兩性雜交法發(fā)現(xiàn)HAP1基因與14-3-3蛋白之間存在相互作用，并且這種相互作用在鼠腦中通過(guò)免疫共沉淀法被證實(shí)。另發(fā)現(xiàn)如果存在14-3-3蛋白的表達(dá)將會(huì)減少HAP1和驅(qū)動(dòng)蛋白輕鏈的聯(lián)系。在PC12細(xì)胞中，當(dāng)14-3-3蛋白過(guò)表達(dá)時(shí)，HAP1A在PC12細(xì)胞神經(jīng)元軸突的分布就會(huì)很少，而且14-3-3的過(guò)表達(dá)還會(huì)削弱HAP1A對(duì)PC12神經(jīng)突增生的促進(jìn)作用。因此推測(cè)HAP1A和14-3-3間的相互作用可以通過(guò)影響HAP1A與驅(qū)動(dòng)蛋白輕鏈間的聯(lián)系以及其在神經(jīng)中的運(yùn)輸過(guò)程而達(dá)到調(diào)控HAP1功能的目的[30]。

2.5 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)酪氨酸激酶底物(hepatocyte growth factor regulated kinase substrate，HGS) HGS是一種存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的酵母泡液蛋白排序蛋白Vps27p的同系物。HAP1與HGS之間存在相互作用，這兩者間的聯(lián)系由卷曲螺旋結(jié)構(gòu)介導(dǎo)。有文獻(xiàn)[31]報(bào)道在早期核內(nèi)體中HAP1與HGS存在部分區(qū)域共定位。和HGS相似，HAP1過(guò)表達(dá)將會(huì)導(dǎo)致早期內(nèi)體的擴(kuò)大，并且會(huì)抑制內(nèi)在上皮生長(zhǎng)因子受體的降解。不過(guò)，如果過(guò)表達(dá)的HAP1不影響配體誘導(dǎo)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，那么它將會(huì)有力的阻礙內(nèi)吞上皮生長(zhǎng)因子受體從早期內(nèi)體到晚期內(nèi)體的運(yùn)輸過(guò)程。這些發(fā)現(xiàn)表明，HAP1在囊泡的運(yùn)輸中發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用。

3 HAP1在膜受體的循環(huán)利用中的調(diào)節(jié)作用及其在信號(hào)傳導(dǎo)中的作用

3.1 γ-氨基丁酸A(GABAA)受體 γ-氨基丁酸A受體在人類和動(dòng)物的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)普遍存在[32]。GABAA 受體是腦內(nèi)一種主要的一致性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)受體，具有對(duì)抗興奮性氨基酸作用，對(duì)于缺血性腦損傷可以起到神經(jīng)保護(hù)作用，因此常作為臨床常用抗驚厥與鎮(zhèn)靜藥物的靶受體。而且GABAA 受體可以介導(dǎo)GABA中樞效應(yīng)。目前共發(fā)現(xiàn)約20種GABAA 受體亞單位，從而構(gòu)成多樣性的GABAA 受體復(fù)合物。HAP1能夠與GABAAR β亞單位特異性結(jié)合[33]。在GABAA受體的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中，HAP1在抑制溶酶體降解的同時(shí)可以促進(jìn)受體循環(huán)至胞膜。由此，過(guò)表達(dá)的HAP1可以增加GABAA受體數(shù)量，提高神經(jīng)元的興奮性[32]。相反，如果抑制HAP1的表達(dá)則會(huì)降低GABAA受體的活性。由此推測(cè)HAP1在調(diào)節(jié)GABAA受體的過(guò)程中發(fā)揮了一定作用。

3.2 神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(nerve growth factor receptor,NGFR) 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor， NGF)是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可以促進(jìn)發(fā)育中感覺(jué)神經(jīng)元的分化成熟，阻止處于發(fā)育期的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和成年期神經(jīng)損傷后的胞體的死亡[34]。NGF可通過(guò)其受體拮抗神經(jīng)元凋亡。酪氨酸激酶A(tyrosine kinase A，TrkA)與NGF具有高親和力，被公認(rèn)為NGF的特異性功能性受體，可以有效啟動(dòng)NGF的生物效應(yīng)。HAP1可以通過(guò)抑制TrkA降解以此維持膜的TrkA的正常水平。如果HAP1表達(dá)量降低或者缺失會(huì)導(dǎo)致TrkA水平降低，同時(shí)會(huì)抑制神經(jīng)突的外生長(zhǎng)，而且HAP1能夠通過(guò)與AHI1之間的相互作用提高TrkA水平，并可通過(guò)BDNF/trkB的信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)小腦發(fā)育[35]。

3.3 表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR) 表皮生長(zhǎng)因子受體是一類具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。EGFR在被配體激活的情況下能夠啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄功能，在細(xì)胞的增殖、分化、遷移等過(guò)程中具有指導(dǎo)作用，另外EGFR與腫瘤的形成關(guān)系密切。在一定程度上，EGFR升高具有一定預(yù)測(cè)惡性腫瘤的作用。而在大腦發(fā)育過(guò)程中，HAP1對(duì)于EGFR具有調(diào)節(jié)作用[36-38]。過(guò)表達(dá)的HAP1可以抑制EGFR由早期內(nèi)體向溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，抑制內(nèi)化EGFR的降解，增強(qiáng)EGFR的信號(hào)通路活性且能夠削弱發(fā)生突變的HTT導(dǎo)致的細(xì)胞毒性[39]。

4 展望

HAP1現(xiàn)已成為亨廷頓病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)，其通過(guò)一系列的信號(hào)傳導(dǎo)通路和一些蛋白、轉(zhuǎn)錄因子以及一些受體等，調(diào)節(jié)了小泡運(yùn)輸過(guò)程、轉(zhuǎn)錄過(guò)程以及膜受體的循環(huán)利用過(guò)程等，在這些過(guò)程的參與中，HAP1已經(jīng)顯現(xiàn)了其不可或缺的作用。另外，關(guān)于HAP1與腫瘤的相關(guān)性研究，2013年有文獻(xiàn)首次報(bào)道[40]，HAP1基因在人體正常乳腺組織中的表達(dá)顯著高于乳腺癌組織，且該研究通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)在細(xì)胞學(xué)水平證實(shí)，HAP1在MDA-MB-231乳腺細(xì)胞株中可以通過(guò)將細(xì)胞阻滯在G2期從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖生長(zhǎng)的作用。另有文獻(xiàn)報(bào)道[41]，HAP1能夠抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7的遷移和侵襲，同時(shí)對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)也具有抑制作用。因此，HAP1可能是一個(gè)新的抑癌基因，也許可以為腫瘤的基因治療提供一個(gè)新的生物學(xué)靶點(diǎn)。但是，明確HAP1的功能還需要更深入的研究和探討。相信對(duì)于HAP1的研究，將會(huì)為一些由于HAP1缺失或者低表達(dá)導(dǎo)致的諸如神經(jīng)退化性疾病以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的相關(guān)疾病等提供全新的思路。

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