血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤臨床病理觀察

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是一種具有獨特臨床病理特征的外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL），發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2%，占PTCL的15%～20%，僅次于非特指型PTCL[1]。筆者對我院收治的4例AITL的臨床病理特征加以回顧性分析總結，探討其診斷和鑒別診斷特點及預后情況。

1 材料與方法

1.1研究對象 本院2003年—2013年間的淋巴結切除病例，術后經(jīng)病理組織學確診的AITL 4例。

1.2研究方法 全部標本采用10%的福爾馬林固定，石蠟包埋，切片厚4μm，HE染色，常規(guī)制片。統(tǒng)計臨床資料，觀察形態(tài)特征。免疫組織化學染色采用EnVision二步法，設置相應的陽性和陰性空白對照。參照Fomwitz綜合計分法行半定量分析，光學顯微鏡下，于相應部位出現(xiàn)棕黃色顆粒者為陽性，未出現(xiàn)者為陰性。

2 結果

2.1臨床資料 本組4例均為男性患者，年齡分別為59～76歲，平均62歲，確診時病程2周～1年，4例均有全身淺表及后腹膜淋巴結腫大，發(fā)病初期有發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕等B組癥狀3例，脾大2例，均無瘙癢、損傷、斑丘疹等皮膚改變，胸腔積液1例，伴皮革胃、低蛋白血癥、繼發(fā)性痛風1例；臨床分期：Ⅳ期3例，Ⅲ期1例。

2.2實驗室檢查 血常規(guī)檢查：貧血2例，血小板減少1例，白細胞增高1例，白細胞降低1例；肝功能異常1例，腎功能異常1例；其中2例行骨髓檢查示骨髓淋巴瘤細胞累及；乳酸脫氫酶升高2例。

2.3病理特點 4例送檢均為淺表淋巴結，鏡下表現(xiàn)：淋巴結結構部分或全部破壞，淋巴濾泡萎縮、消失，其中2例可見殘存的淋巴濾泡，副皮質(zhì)區(qū)可見中等大小的腫瘤細胞灶性或彌漫性浸潤，胞質(zhì)淡染，細胞核圓形或橢圓形，染色質(zhì)細粉塵樣。背景可見分枝狀小血管增生伴內(nèi)皮細胞腫脹，橫穿淋巴結，周圍可見透明細胞成簇成團排列，胞核圓形或不規(guī)則形，大小不一，在低到中倍放大時，可見花斑狀結構。在增生的血管周圍可見成束和漩渦狀的肥胖梭形細胞組成，胞漿豐富，細胞界限不清，核卵圓形，染色質(zhì)纖細，是濾泡外增生的濾泡樹突狀細胞（follicular dendritic cell，F(xiàn)DC）。背景細胞紛雜，包括漿細胞、小淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、上皮樣組織細胞。見免疫母細胞灶，胞漿嗜堿性，有時出現(xiàn)于血管內(nèi)。2例可見散在的雙核大細胞，類似Reed-Sternberg細胞。4例均診斷為淋巴結外周T細胞性非霍奇金淋巴瘤，血管免疫母細胞型。

2.4免疫組織化學染色 4例腫瘤細胞均表達T細胞標記（CD2、CD3、CD5）及腫瘤特異性標記（CXCL13、PD-1），3例表達bcl-6，2例表達CD10；4例增生血管周圍均可見CD21、CD23陽性的細胞團巢狀排列；Ki67指數(shù)2例＞80%，1例＞75%，1例＞20%；2例散在的雙核細胞表達CD30。陰性標記：CyclinD1、ALK、CD56及CD20。

2.5其他檢查 1例EBER原位雜交染色：個別細胞（+）；1例做FISH及TCR重排克隆檢測均陰性。

3 討 論

3.1臨床特征及發(fā)病機制 AILT多見于60～70歲，男性發(fā)病率高于女性。臨床起病緩慢，多以長程發(fā)熱、皮疹或無痛性的淺表淋巴結腫大為首發(fā)癥狀，常伴肝脾腫大，骨髓通常受累及。40%以上的患者有B癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降。其他常見的癥狀還有胸腹腔積液、關節(jié)炎、水腫。AILT患者就診時70%以上處于Ⅲ～Ⅳ期。該病的早期臨床表現(xiàn)常不典型，易造成誤診而延誤治療。本組病例均為男性患者，平均年齡62歲，首發(fā)癥狀均為全身多處淋巴結腫大，3例伴有B癥狀，1例伴有胸腔積液，與文獻報道一致。Mourad等[2]對157例AITL患者進行回顧性分析，72%有B癥狀，65%伴有貧血，50%有高丙種球蛋白血癥，66%血清乳酸脫氫酶增高，進展期占81%，7年存活率為30%。本組中2例伴有乳酸脫氫酶升高，確診時4例均處于進展期。

至今，AITL的病因和發(fā)病機制不明，有學者認為可能與免疫功能異常有關。最常檢測到的病毒是人類皰疹病毒4（EBV4），其次是人類皰疹病毒6B（HHV6B）[3]。目前認為病毒感染是發(fā)生在免疫缺陷或紊亂的基礎上。本組1例標本進行EBER原位雜交染色，顯示個別細胞陽性表達。

3.2組織學特征及免疫表型 受累淋巴結具有以下形態(tài)學特征：①淋巴結結構全部或部分破壞，可有殘存或萎縮的濾泡；②副皮質(zhì)區(qū)灶性或彌漫腫瘤細胞浸潤，瘤細胞以中等大小為主，胞質(zhì)淡染或透明，胞核一般呈圓形或橢圓形，染色質(zhì)細粉塵樣；③血管增生明顯，呈樹枝狀常伴血管內(nèi)皮腫脹。周圍可以出現(xiàn)成簇的腫瘤細胞浸潤；④背景細胞復雜，包括免疫母細胞、漿細胞、小淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、上皮樣組織細胞，少數(shù)病例有小片狀壞死。

2002年，Attygalle等[4]根據(jù)淋巴結結構破壞程度和殘留濾泡的多少將AITL分成3種構象：①伴有濾泡增生的AITL，部分淋巴結結構破壞，套區(qū)缺乏或發(fā)育不良，濾泡增生及副皮質(zhì)區(qū)擴張，其內(nèi)見多形性細胞浸潤；②伴有濾泡減少的AITL，淋巴結大部分被破壞，偶見伴隨FDC增生的萎縮濾泡，F(xiàn)DC?？梢詳U張到濾泡外，副皮質(zhì)區(qū)明顯擴張，各種背景細胞多形性生長；③經(jīng)典型AITL，淋巴結結構完全破壞，F(xiàn)DC明顯增生，分支狀高內(nèi)皮血管增生明顯，副皮質(zhì)區(qū)內(nèi)見各種背景細胞多形性浸潤。3種構象之間顯示腫瘤發(fā)展過程并互有重疊，以第3種較為常見[5]。這樣的分類不僅有利于分別研究各種構象的臨床病理特點而且有利于在診斷中對第一、第二種構象引起足夠的重視，即淋巴結結構只是部分破壞、殘留濾泡比較多的早期病例，因而被大家所接受。本組中1例表現(xiàn)為第2種構象，3例表現(xiàn)為第三種構象。

免疫表型主要表達：①T細胞標記：90%以上病例的腫瘤細胞表達CD3，此外常表達CD2、CD5、CD7等；②腫瘤特異性標志物：CXCL13、PD-1、CD10、CXCR5、CDl54[3，6-9]；這些標記在AITL中腫瘤細胞的表達具有突破性的意義，為其來自生發(fā)中心的濾泡輔助T細胞（TFH）提供了重要的證據(jù)[7，10]。CXCLl3在AILT中的表達于2006年在兩篇文獻中報道[6，11]，其表達率分別為100%（29例）和89%（35例），在PTCL unspec中的表達分別為30%（20例）和10%（20例），因此CXCLl3在AITL中的特異性表達不僅首次將腫瘤細胞從紛雜的背景中標記出來，還有利于其與PTL unspec的鑒別，更證實AILT腫瘤細胞來源于正常生發(fā)中心的TFH細胞。一項研究證實[12]，PD-1是外周T細胞淋巴瘤診斷的一種高敏感性標記物，在AITL、PTCL unspec和ALK陰性的間變性大細胞淋巴瘤中明顯增高，其陽性表達率分別為93%（76/ 82）、62%（16/26）和11%（2/18）；但有一些反應性淋巴結病變出現(xiàn)淋巴濾泡外PD-1陽性細胞增多，其特點有些類似于AITL、PTCL unspec，這些反應性病變包括生發(fā)中心進行轉(zhuǎn)化、病毒性淋巴結炎（EBV和HIV）以及竇組織細胞增生癥伴巨大淋巴結病（Rosai-Dorfman?。?。因此必須聯(lián)合組織學表現(xiàn)及其他免疫表型綜合判斷。③間接性抗原CD21、CD23、CD35、Ki67[13]。AITL的診斷并不是基于腫瘤細胞的形態(tài)，而往往依賴于腫瘤的間接征象如高內(nèi)皮血管增生及圍繞血管增生的濾泡樹突狀綱胞網(wǎng)。因此CD21、CD23、CD35標記的濾泡樹突狀細胞網(wǎng)雖然不是AITL的腫瘤成分，在CD10、CXCLl3這些特異性標志物確立以前，其包繞血管“分枝狀”或“風吹樣”增生在診斷時起決定性作用[14]。三組標記中T細胞分化抗原及腫瘤特異性標志物是診斷AILT所必須的。

3.3鑒別診斷 AILT需要與以下疾病相鑒別：①淋巴結反應性增生（reactive hyperplasia，RH）：與副皮質(zhì)區(qū)增生為主的RH鑒別是非常關鍵的，RH的淋巴結結構未被破壞，無透明細胞的出現(xiàn)，免疫組化提示T和B細胞的共同增殖；AITL的淋巴結結構部分甚至完全破壞，出現(xiàn)特征性的高內(nèi)皮血管增生和圍繞其周的增生性的濾泡樹突狀細胞巢，以及透明細胞巢的出現(xiàn)均可與前者鑒別。另外，TCR基因重排以及患者的臨床特征和隨訪也很重要。②非特指外周T細胞淋巴瘤（PTCL unspec）：常用的重要鑒別點是AILT中樹枝狀橫穿淋巴結的增生血管伴內(nèi)皮細胞再生，CD21陽性的濾泡樹突狀細胞增生延伸到濾泡間或包繞在小血管周圍的叢狀分布，再結合CXCLl3、PD-1、CD1O、bcl6可較好地將兩者鑒別。③霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）：兩者均有復雜性炎細胞浸潤的背景，HL中可見表達CD30的特征性RS細胞，AILT也可以出現(xiàn)RS細胞樣大細胞，容易導致誤診。但AITL中的CD30陽性表達較弱而局限，并且腫瘤伴有T細胞標記及CXCL13、PD-1等特異性標記的表達，以及特征性的間接征象對兩者的鑒別診斷很有幫助。

3.4預 后 AITL臨床過程為侵襲性，中位生存期少于3年，5年生存率僅為30%～35%，預后差。

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血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤臨床病理觀察

羅 茹 杭州市紅十字會醫(yī)院病理科 杭州 310003

淋巴瘤；免疫母細胞；免疫組織化學；診斷

2014-01-11