非小細胞肺癌預防性腦照射的研究進展

楊繼杰 綜述，劉陽晨 審校

(1.蚌埠醫(yī)學院附屬泰興醫(yī)院放療科，江蘇 泰興225400;2.泰興市人民醫(yī)院放療科，江蘇 泰興225400)

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的預防性腦照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)的效果已經(jīng)明確，而非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的腦轉(zhuǎn)移率也很高，但其標準治療并不包括PCI。由于局部及全身治療措施不力，多數(shù)患者在腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)之前就死于局部區(qū)域復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，這就使得PCI 對生存率幾乎沒有影響。近年來，由于放療技術(shù)的進步、新一代化療藥物和靶向治療藥物的出現(xiàn)以及綜合治療的進展，NSCLC 的生存率有了一定的提高，而影像學技術(shù)的進步也使得更多的腦轉(zhuǎn)移得到及時診斷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的問題逐漸突顯，有一些學者開始關(guān)注這個問題。本文對此進行系統(tǒng)回顧，探討目前的臨床策略。

1 肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床現(xiàn)狀

在我國，隨著吸煙人數(shù)增加、環(huán)境不斷惡化，肺癌發(fā)病率逐年上升。據(jù)統(tǒng)計:2009年我國肺癌的發(fā)病率為53.57 例/10 萬人，2011年全球約有160 萬人死于肺癌。由于放療技術(shù)的進步、新一代化療藥物和靶向治療藥物的出現(xiàn)以及綜合治療的進展，肺癌的生存率有了一定的提高，而影像學技術(shù)的發(fā)展也使得更多的腦轉(zhuǎn)移得到及時診斷。

肺血管與椎靜脈間存在吻合支，脫落的肺癌細胞可不經(jīng)肺部毛細血管的濾過而直接入腦［1］。同時由于血腦屏障的作用，腦組織中抗腫瘤藥物的濃度明顯低于腦外組織，導致肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高。SCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為42%，NSCLC 腦轉(zhuǎn)移總的發(fā)生率約為20% ～30%［2］，腺癌、大細胞肺癌及已經(jīng)存在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌較易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［3］。RTOG 8808研究［4］回顧分析發(fā)現(xiàn)肺鱗癌的腦轉(zhuǎn)移率為6% ～8%，非鱗癌腦轉(zhuǎn)移率為18% ～21%。

系統(tǒng)性化療使顱外轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著降低并提高生存率。然而，這些積極的治療并沒有減少腦轉(zhuǎn)移率，在某些情況下腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率甚至上升。Andre 等［5］發(fā)現(xiàn)，在新輔助化療后手術(shù)的患者腦轉(zhuǎn)移的風險增加。Ortuzar 等［6］回顧分析了2 個接受培美曲塞治療的Ⅲ期NSCLC 患者的隨機研究，發(fā)現(xiàn)培美曲塞可以減少腦轉(zhuǎn)移的風險。研究［7］報道，使用吉非替尼靶向治療的NSCLC 患者，約33%治療后出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，可能因為吉非替尼不能穿過血腦屏障。目前臨床上對于腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段為手術(shù)和放療，包括全腦放療、三維立體定位治療及γ 刀治療。局限期SCLC 的全腦預防性放療在臨床上已經(jīng)普遍開展并取得了較好的療效，有一些學者將PCI 應(yīng)用到NSCLC 患者的治療中，也取得了不錯的效果。如何選擇適宜的NSCLC 患者進行PCI 成為臨床關(guān)注的課題。

2 PCI在SCLC 中的應(yīng)用現(xiàn)狀

SCLC 腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為42%［8-9］，初診時SCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%。Nugent 等［10］對生存2 a 以上的SCLC 進行尸檢，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移高達80.0%。Pedersen 等［11］分析了9 個前瞻性隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，PCI 使SCLC 腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率由22.0%降低至6.0%，但是無論是否接受PCI，2 組的長期生存率沒有差別。Rosen 等［12］對多組前瞻試驗進行分析發(fā)現(xiàn):化療達CR 患者經(jīng)PCI 后2、3、5 a 生存率分別達46.0%、33.3%、25.3%，所以化療達CR 患者接受PCI可獲得生存獲益。Wolfson 等［13］報道局限期SCLC 接受化療達CR、PR 的患者經(jīng)過PCI 后3 a 生存率可提高5.4%。目前臨床上建議局限期SCLC 和部分廣泛期SCLC 患者，經(jīng)4 ～6 周期全身化療在控制原發(fā)灶和顱外其他轉(zhuǎn)移病灶后再接受PCI，PCI 的劑量多為25～30 Gy。

3 PCI在NSCLC 中的應(yīng)用和臨床研究

3.1 NSCLC 是否行PCI的爭議 PCI 對SCLC 的治療是有益的，對于局部晚期NSCLC 是否使用PCI 存在爭議。一些早期的臨床研究表明因為在腦轉(zhuǎn)移之前大多數(shù)患者就已經(jīng)死于局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，所以PCI對生存期沒有影響。近年來，隨著影像技術(shù)不斷進展、先進的化療藥物和靶向藥物的使用、放療技術(shù)的發(fā)展以及綜合治療手段的提高，局部晚期NSCLC 的生存期有了顯著改善。隨著局部晚期NSCLC 生存期的延長，腦轉(zhuǎn)移的累計發(fā)生率已達17% ～54%，而首發(fā)轉(zhuǎn)移部位為腦的概率為15% ～40%［14］。Gaspar 等［15］發(fā)現(xiàn)，包括422 例Ⅲa、Ⅲb 期的NSCLC 接受順鉑+依托泊苷和胸部放療同步放化療的患者，大約46.5%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在診斷后16 周內(nèi)，83.0%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在診斷后的12 個月內(nèi)。提示腦轉(zhuǎn)移多發(fā)生在疾病初期。這些觀點有力地支持了局部晚期NSCLC 患者早期行PCI以預防腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要性。減少腦轉(zhuǎn)移風險成為PCI 在NSCLC 應(yīng)用中一個重要的研究課題。

3.2 PCI的有效性 已有幾個隨機性和非隨機性研究證實:PCI 能有效地延緩或減少NSCLC 中高危患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。Stuschke 等［16］對75 例局部晚期NSCLC 采用包括術(shù)前誘導化療、同步放化療和手術(shù)治療的三聯(lián)療法，在4 a 的時間里作為首站轉(zhuǎn)移的腦轉(zhuǎn)移率從30%降到8%(P=0.005)、所有患者的腦轉(zhuǎn)移率從54%降到13%(P ＜0.0004)，而且獲得CR 或PR的患者死亡率減少了50%。RTOG 8403 研究［17］:包括161 例可切除的T1～3N2～3M0和26 例不可切除的T1～4N1～3M0共187 例腺癌和大細胞肺癌患者，隨機分為胸部放療和胸部放療加預防性腦照射，結(jié)果是前者94 例患者中有18 例(19%)出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移、而后者93例患者只有8 例出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移(9%)(P =0.10)，2 組的生存期沒有區(qū)別。亞組分析表明PCI 組完全切除(R0)者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率由25% 降低到0% (P =0.06)。因為全身化療和局部區(qū)域治療不足，多數(shù)患者在未發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移前因出現(xiàn)局部區(qū)域復發(fā)或其他部位轉(zhuǎn)移已死亡，局部區(qū)域治療和全身化療不足者中位生存期僅為8 個月、無腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為12 ～25 個月。

隨著局部晚期NSCLC 患者生存期的延長，腦轉(zhuǎn)移的風險增加，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也隨之增加。RTOG L-0214 的［18］一項Ⅲ期臨床試驗，評價對已完成局部區(qū)域和全身治療后無局部區(qū)域進展或遠處轉(zhuǎn)移的局部晚期NSCLC 患者接受PCI 的療效?；颊弑浑S機分組到PCI 組和對照組中，PCI 組給予全腦照射(總劑量30 Gy，分15 次)，1 a 內(nèi)2 組的腦轉(zhuǎn)移率分別為7.7%、18.0%(P=0.004)，對照組患者的腦轉(zhuǎn)移率比PCI 組高2.5 倍。

P?ttgen 等［19］將112 例經(jīng)確診可手術(shù)的Ⅲa 期NSCLC 患者隨機分為2 組，觀察組患者先手術(shù)后行胸部放療，PCI 組先接受術(shù)前化療、同步放化療、PCI(總劑量30 Gy，分15 次)然后手術(shù)。5 a 內(nèi)大腦為首發(fā)轉(zhuǎn)移部位PCI 組與對照組分別為7. 8%、34. 7% (P =0.02);腦轉(zhuǎn)移率分別為9.1%、27.2%(P=0.04)。而且PCI 對后期神經(jīng)認知沒有顯著的影響。

Khan 等［20］對2009 至2010年在蘇格蘭癌癥中心接受了根治性手術(shù)后的455 例局部晚期NSCLC 患者進行了回顧性分析。患者隨機分為A、B 兩組，A 組228 例患者手術(shù)后3 個月內(nèi)經(jīng)同步放化療后即行PCI(總劑量30 Gy，分15 次)治療，B 組227 例患者手術(shù)后行同步放化療結(jié)束后，在手術(shù)后3 ～6 個月行PCI(總劑量30 Gy，分15 次)治療。結(jié)果表明早期行PCI 腦轉(zhuǎn)移率明顯降低(P =0.03)，無腦轉(zhuǎn)移生存期明顯延長(P ＜0.001)，該研究支持局限晚期NSCLC 患者早期進行PCI 治療。

3.3 選擇適宜行PCI的NSCLC 患者 雖然，因PCI對NSCLC 患者總生存率的影響尚不確定，并可能會導致神經(jīng)毒性，2012年NCCN 指南仍不建議對NSCLC患者使用PCI。但是，臨床上確實有一部分NSCLC 患者接受PCI 而獲益。所以臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者的具體情況選擇適宜的NSCLC 患者行PCI。

早期的臨床研究［21-24］提示:腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率達24% ～36%，年輕患者(＜60 歲)、女性、有較多縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤晚期患者有著更高的腦轉(zhuǎn)移風險。一些學者正對目前治療失敗導致腦轉(zhuǎn)移的病例進行分析，試圖尋找腦轉(zhuǎn)移的高風險因素和分子標記，以便采取更積極的措施應(yīng)對這些患者。

4 PCI在神經(jīng)認知功能的影響和可能機制

早期研究提出頭顱照射后會產(chǎn)生包括認知惡化和小腦功能障礙等方面的神經(jīng)學毒性。DeAngelis 等［25］研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移全腦放療后長期生存者有11%發(fā)生癡呆癥，尤其是使用高劑量大分割照射者。照射海馬時可以影響函數(shù)的學習、記憶和空間信息處理。但在后來的研究中顯示PCI 的毒性是可以接受的。隨著精確放療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強放療和TOMO 技術(shù)可以在保證靶區(qū)劑量的同時更好地保護海馬體，減少了PCI 的神經(jīng)毒性。

雖然有強有力的證據(jù)支持PCI 能減少SCLC 和NSCLC 患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，并且能改善SCLC 患者的總生存率，但是由于其潛在的神經(jīng)毒性，臨床醫(yī)生對是否行PCI 還是持謹慎的態(tài)度。Arriagada 等［26］報道，接受PCI(總劑量24 Gy，分8 次)的患者和觀察組在神經(jīng)認知功能方面無顯著差異。除了德國的試驗［27］，所有其他的隨機試驗都認為PCI 組和對照組在神經(jīng)認知功能方面無顯著差異。到目前為止，患者對PCI 的耐受性好、遠期毒副反應(yīng)增加不明顯，但長期的隨訪研究較少，尚缺乏嚴格的神經(jīng)學評估數(shù)據(jù)。

5 結(jié)語

NSCLC 約占肺癌的75% ～85%，其中約10% ～20%的患者有可能治愈。隨著新的藥物的應(yīng)用和放療技術(shù)的進步，患者的生存期得以延長，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也就逐步增高。一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其總體治療效果欠佳，單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶行手術(shù)或立體放射外科治療中位生存期約11 個月，多發(fā)轉(zhuǎn)移行全腦放療中位生存期約6個月。PCI 在SCLC 上已取得肯定療效，達到CR 或PR 的患者行PCI，3 a 生存率可以提高5.4%，降低腦轉(zhuǎn)移風險25.3%。早期的臨床研究提示NSCLC 中腺癌、年輕、女性、較多縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤晚期患者有著更高的腦轉(zhuǎn)移風險，不加選擇地對所有局部晚期NSCLC 患者進行PCI 是不科學的。對具有腦轉(zhuǎn)移高危因素的人群進行PCI 研究，以及尋找腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的預測分子標志物和采用精確放療技術(shù)更好地保護腦組織以減少PCI 的損傷是今后需要繼續(xù)研究的內(nèi)容。

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