唑來(lái)膦酸聯(lián)合嗎啡緩釋片治療骨轉(zhuǎn)移性疼痛

張茹茹，彭猛青，朱 杰，郁飛文

(宿遷市鐘吾醫(yī)院腫瘤科，江蘇 宿遷223800)

骨轉(zhuǎn)移性疼痛是晚期惡性腫瘤患者最常見(jiàn)的疼痛原因之一，約1/4 的惡性腫瘤患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［1］。雙膦酸鹽類藥物通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性減輕疼痛，預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量。我們應(yīng)用唑來(lái)膦酸聯(lián)合嗎啡緩釋片治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者35 例，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 35 例均為我院2011年1月至2013年9月門(mén)診或住院治療的經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期惡性腫瘤伴中重度骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者，預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月，經(jīng)ECT 或其他影像學(xué)檢查明確存在骨轉(zhuǎn)移，患者拒絕放療或放療后復(fù)發(fā)不適合再次放療。男23 例，女12 例。年齡38 ～75 歲，中位年齡59 歲。肺癌21 例，乳腺癌4 例，前列腺癌2 例，食管癌2 例，原發(fā)性肝癌2 例，結(jié)直腸癌2 例，原發(fā)灶不明骨轉(zhuǎn)移癌2 例。35 例患者中，脊柱轉(zhuǎn)移17 例，肋骨轉(zhuǎn)移14 例，骨盆轉(zhuǎn)移9 例，其他部位4 例，多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移8 例。

1.2 治療方法 35 例患者均接受唑來(lái)膦酸(商品名:艾朗，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041953，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)聯(lián)合嗎啡緩釋片(商品名:美菲康，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930002，太極集團(tuán)西南藥業(yè)股份有限公司)治療。唑來(lái)膦酸4 mg 溶于生理鹽水100 mL 靜滴＞15 min，當(dāng)日補(bǔ)液量＞1 000 mL。嗎啡緩釋片根據(jù)疼痛評(píng)分調(diào)整用量，每12 h 口服1 次，劑量60 ～180 mg·d-1。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 疼痛分級(jí) 采用VRS 分級(jí)法，0 級(jí):無(wú)痛;I級(jí):輕度疼痛，可忍受;Ⅱ級(jí):中度疼痛，影響睡眠，要求服用止痛藥;Ⅲ級(jí):重度疼痛，嚴(yán)重影響睡眠，需要服用止痛藥。

1.3.2 疼痛緩解療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR):治療后完全無(wú)痛;部分緩解(PR):疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活;輕度緩解(MR):疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾;無(wú)效(NR):與治療前相比無(wú)減輕。以CR+PR 計(jì)算總有效率。治療后2 周評(píng)價(jià)療效。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) KPS 評(píng)分:比較治療前和治療后2 周KPS 評(píng)分變化情況。QOL 評(píng)分:參照孫燕1990年設(shè)計(jì)的QOL 量表［2］，從食欲、精神狀況、睡眠、疲乏程度、疼痛、日常生活、對(duì)治療的態(tài)度等12 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分。每個(gè)方面滿分5 分，總分60 分，生活質(zhì)量極差為＜20 分，差為21 ～30 分，一般31 ～40 分，較好41 ～50 分，良好51 ～60 分。比較治療前和治療后2 周QOL 評(píng)分情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料用±s 表示，采用配對(duì)t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2. 1 疼痛改善情況 35 例患者疼痛CR 17 例(48.6%)，PR 16 例(45.7%)，MR 1 例(2.9%)，NR 1例(2.9%)，總有效率為94.3%。

2.2 生活質(zhì)量改善情況 見(jiàn)表1。

2.3 毒副反應(yīng) 主要為便秘、惡心、發(fā)熱、頭暈，癥狀多較輕，予對(duì)癥處理后均可緩解。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位，由骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等骨相關(guān)事件嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅患者的生命。治療的目的主要是止痛、防止骨相關(guān)事件發(fā)生及改善患者的生活質(zhì)量。治療方法包括手術(shù)、放療、止痛藥物及雙膦酸鹽藥物等。止痛藥物和雙膦酸鹽的治療是基礎(chǔ)治療，貫穿整個(gè)治療的始終。

非甾體類抗炎藥存在劑量限制性，只適用于輕度疼痛。彭猛青等［3］對(duì)于止痛效果不佳的中度癌痛患者早期應(yīng)用嗎啡取得了較好的止痛效果，且患者生活質(zhì)量明顯改善。嗎啡緩釋片是嗎啡的口服制劑，符合三階梯止痛首選口服給藥的原則，無(wú)劑量限制性，較非甾體類抗炎藥肝腎毒性及血液學(xué)毒性更輕，大多數(shù)毒副反應(yīng)可以耐受。然而，由于骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛機(jī)制較為復(fù)雜，單用阿片類藥物止痛效果并不十分理想。

唑來(lái)膦酸是第3 代雙膦酸鹽類藥物，含氮側(cè)鏈含有2 個(gè)氮原子，可抑制甲羥戊酸途徑中的關(guān)鍵酶焦磷酸合酶的活性，更有效誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和黏附于骨基質(zhì)，減少高鈣血癥、病理性骨折等骨相關(guān)事件的發(fā)生［4-5］。Rosen 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，唑來(lái)膦酸使骨并發(fā)癥的發(fā)生時(shí)間顯著延后，發(fā)生率顯著降低，患者發(fā)生骨并發(fā)癥的危險(xiǎn)下降31%。而且唑來(lái)膦酸還兼有一定的抗腫瘤作用。外周單核細(xì)胞內(nèi)吞唑來(lái)膦酸分子后，可促使T 細(xì)胞增殖，表達(dá)特定的T 細(xì)胞受體［7］，并促進(jìn)TNF-α 和IFN-γ 的釋放［8］，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。另外，研究［9］表明唑來(lái)膦酸能降低血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。因此，唑來(lái)膦酸具有潛在的抗腫瘤血管生成作用。

本文結(jié)果顯示，唑來(lái)膦酸聯(lián)合嗎啡緩釋片治療骨轉(zhuǎn)性疼痛，改善疼痛的總有效率為94. 3%，治療后KPS、QOL 評(píng)分均較治療前明顯改善，并且毒副反應(yīng)均為輕度，患者可以耐受。

綜上所述，唑來(lái)膦酸聯(lián)合嗎啡緩釋片治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移能明顯減少疼痛、高鈣血癥、病理性骨折等骨相關(guān)事件的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量，且毒副反應(yīng)輕，值得臨床推廣應(yīng)用。

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