Galectin-3與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

高鴻敏，高麗華

心力衰竭（heart failure，HF，心衰）是心血管疾病的終末階段，盡管目前對心衰的診斷治療有了很大的發(fā)展，但其發(fā)病率及死亡率仍然很高。調(diào)查發(fā)現(xiàn)65歲以上的患者約80%的男性及70%的女性在初次診斷心衰后的8年內(nèi)死亡。因此早期識(shí)別和診斷心衰,評(píng)估高危心衰患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后，針對心肌重塑的機(jī)制，積極進(jìn)行治療，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率是每一位醫(yī)學(xué)工作者的重要責(zé)任。

腦鈉肽（BNP）和血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是目前臨床上常規(guī)用于心衰診斷、治療的生物標(biāo)志物。由于BNP/NT-proBNP血清（漿）水平受到年齡、性別、腎功能等諸多因素影響，且對心衰A期和B期無法提供早期預(yù)警，因此許多以BNP作為指導(dǎo)心衰治療的靶點(diǎn)的許多大型臨床試驗(yàn)研究結(jié)果（包括TIME-CHF、BATTLESCARRED和PRIMA等）并不樂觀。近年研究發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-3（Galectin-3）在心衰病理生理學(xué)方面有一定作用，是新的心衰生物標(biāo)志物。本文將Galectin-3與心衰的相關(guān)臨床研究做一綜述。

1 半乳糖凝集素-3的特性

Galectin-3是半乳糖凝集素家族的重要成員之一，分子量大小為31 kD。文獻(xiàn)報(bào)道，Galectin-3在巨噬細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞中均有表達(dá)。Galectin-3主要定位于細(xì)胞質(zhì)，但在細(xì)胞核和細(xì)胞表面也有表達(dá)[1,2]。Galectin-3可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)細(xì)胞黏附，具有參與血管形成及炎癥反應(yīng)等多項(xiàng)生物學(xué)功能[3]。既往關(guān)于Galectin-3的研究多集中在Galectin-3與甲狀腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移方面[4]。2006年始，荷蘭科學(xué)家注意到Galectin-3與心衰的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)Galectin-3不僅能夠幫助診斷心衰，而且可以預(yù)測心衰后60天內(nèi)有生命危險(xiǎn)的患者，Galectin-3的表達(dá)對于心衰的預(yù)后評(píng)估具有重要意義[5]。2010，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Galectin-3作為心血管疾病生物標(biāo)志物的臨床實(shí)驗(yàn)，近幾年Galectin-3已成為歐美國家臨床診斷和評(píng)估近期預(yù)后的新的心衰生物標(biāo)志物。

2 Galectin-3 與心衰的的相關(guān)研究

2.1 Galectin-3與炎癥和心肌纖維化文獻(xiàn)報(bào)道，炎癥細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)對于心衰的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用，心衰過程有持續(xù)性的全身性炎癥反應(yīng)[6]。文獻(xiàn)報(bào)道，大部分炎癥因子具有負(fù)性肌力作用，可以降低心肌收縮力和心輸出量，促進(jìn)胰島素抵抗、內(nèi)皮損傷及血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)等。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Galectin-3是一種強(qiáng)大的促炎因子，在急性炎癥反應(yīng)中可刺激中性粒細(xì)胞激活和黏附，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。而在慢性炎癥反應(yīng)中可刺激單核巨噬細(xì)胞及纖維細(xì)胞的活化，促進(jìn)纖維化進(jìn)程[7]。

心衰的病理基礎(chǔ)為心室重構(gòu)，而心室重構(gòu)的基礎(chǔ)為心肌纖維化。Thandavarayan等[8]在左室收縮功能障礙的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)Galectin-3的表達(dá)水平明顯增高。Sharma等[9]發(fā)現(xiàn)Galectin-3在失代償心衰組中表達(dá)比代償組明顯增高。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究證實(shí)Galectin-3能介導(dǎo)心肌中的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤，增加心肌間質(zhì)、血管管周纖維化及心臟膠原沉積，引起心肌肥厚、心肌順應(yīng)性減弱而導(dǎo)致心衰發(fā)生。

2.2 Galectin-3在心衰診斷和預(yù)后評(píng)估的臨床應(yīng)用2006年發(fā)表的PRIDE研究[5]首次評(píng)估了Galectin-3與心衰的關(guān)系。該研究納入了599例因急性呼吸困難就醫(yī)的患者（其中209例患者確診為急性心衰），檢測了患者血漿中NT-proBNP、Galectin-3、Apelin表達(dá)水平，評(píng)估了應(yīng)用NT-proBNP、Galectin-3、Apelin診斷急性心衰、鑒別心源性呼吸困難和肺源性呼吸困難的意義。其研究結(jié)果顯示，相比于NT-proBNP和Apelin，Galectin-3對于心衰預(yù)后評(píng)估具有更好的評(píng)估價(jià)值， Galectin-3是評(píng)估心衰患者60天死亡率，以及心衰再住院率的重要依據(jù)。Milting等[10]對55例需機(jī)械輔助循環(huán)（MCS）的終末期心衰患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿Galectin-3在30天的機(jī)械輔助循環(huán)治療后無明顯下降，而BNP則下降明顯，提示Galectin-3與心衰的關(guān)系是非容量依賴性的。此外對于Galectin-3的檢測，無論是急性心衰入院時(shí)抑或住院期間，Galectin-3的表達(dá)水平是一致的。

Galectin-3不僅可以用于心衰的診斷，而且可以預(yù)測具有心衰危險(xiǎn)因素的人群發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)。Lin等[11]研究發(fā)現(xiàn)在校正年齡、性別、吸煙 、紐約心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）等諸因素后，Galectin-3表達(dá)與纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物PIIINP、MMP-2具有顯著的相關(guān)性，Galectin-3的表達(dá)水平可以反映心肌纖維化的發(fā)展進(jìn)程。PROVE-IT TIMI22[12]研究發(fā)現(xiàn)ACS患者Galectin-3水平越高，其發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)越大。Ho[13]研究發(fā)現(xiàn)Galectin-3可幫助預(yù)測普通人群心衰發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)Galectin-3對于評(píng)估心衰預(yù)后，評(píng)估心衰后再住院率、死亡率、優(yōu)化治療方案有重要意義。Shah等[14]在pride亞組研究（ADHF-Pride-Echo Substudy）中對115例因急性呼吸困難而急診入院的患者進(jìn)行了隨訪（其中76 例確診為急性左心衰），檢測其入院時(shí)Galectin-3水平，應(yīng)用超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和心功能。隨訪4年，記錄心衰再入院率及死亡率。該研究發(fā)現(xiàn)Galectin-3是獨(dú)立于心功能的危險(xiǎn)指標(biāo)，是預(yù)測心衰明確診斷后4年內(nèi)死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對于心衰患者的治療方案優(yōu)化具有重要指導(dǎo)意義。Lok等[15]在DEAL-HF研究中，對232例老年心衰患者（95%患者的心功能為NYHA Ⅲ級(jí)）進(jìn)行隨訪，分析了心衰再入院率及死亡率。研究發(fā)現(xiàn)在其進(jìn)行的6.5年隨訪中，98例患者死亡。校正了年齡、性別、嚴(yán)重腎功能不全等因素后，該研究結(jié)果提示Galectin-3是反映慢性心衰患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的有意義的前瞻性預(yù)測指標(biāo)。COACH研究也分析了Galectin-3表達(dá)水平與心衰患者再次因心衰入院或死亡的相關(guān)性。Boer等[16]分析了592例因心衰住院的患者的心功能、Galectin-3、BNP等表達(dá)并隨訪18個(gè)月，觀察全因死亡率和心衰再入院率。發(fā)現(xiàn)Galectin-3對射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的預(yù)后評(píng)估價(jià)值優(yōu)于射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭患者。聯(lián)合應(yīng)用BNP及Galectin-3評(píng)估心衰預(yù)后比單獨(dú)應(yīng)用任意一個(gè)生物標(biāo)志物的預(yù)測價(jià)值更大。Tang等[17]在類似研究中也發(fā)現(xiàn)心衰患者Galectin-3水平越高，預(yù)后越差。

近期公布的幾個(gè)研究結(jié)果（如慢性心衰CARE Substudy研究、CORONA亞組研究）均證實(shí)Galectin-3與心衰事件的發(fā)生相關(guān)，其濃度增高提示心衰事件發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增高，且可增加心衰患者的全因死亡率。Galectin-3是評(píng)估慢性嚴(yán)重心衰患者預(yù)后及長期病死率的獨(dú)立因素[18-23]。

綜上所述，既往的基礎(chǔ)與臨床研究表明，Galectin-3通過參與炎癥反應(yīng)以及心肌纖維化等病理過程，參與了心衰的發(fā)生、發(fā)展，對預(yù)測心衰的發(fā)生、預(yù)后評(píng)估、優(yōu)化治療具有重要作用，是臨床實(shí)踐中與心衰的診斷和治療密切相關(guān)的重要生物標(biāo)志物。抑制Galectin-3的表達(dá)對于預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化可能是預(yù)防、治療心衰的新靶點(diǎn)[24]。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入，血漿Galectin-3濃度測定很有可能作為評(píng)估心功能的一項(xiàng)重要補(bǔ)充，成為心內(nèi)科一項(xiàng)簡便易行的常規(guī)檢查。

[1]Barondes SH,Cooper DNW,Gitt MA,et al. Galectins: structure and function of a large family of animal lectins[J]. J Biol Chem,1994,269(33):20807-10.

[2]Kim H,Lee J,Hyun JW,et al. Expression and immunohistochemical localization of Galectin-3 in various mouse tissues[J]. Cell Biol Int,2007,31(7):655-62.

[3]Elola MT,Wolfenstein-Todel C,Troncoso MF,et al. Galectins:matricellular glycan-binding proteins linking cell adhesion,migration, and survival[J]. Cell Mol Life Sci,2007,64(13):1679-700.

[4]Nakahara S,Oka N,Wang Y,et al. Characterization of the nuclear import pathways of Galectin-3[J]. Cancer Res,2006,66(20):9995-10006.

[5]van Kimmenade RR,Januzzi JL Jr,Ellinor PT,et al. Utility of aminoterminal pro-brain natriuretic peptide, Galectin-3, and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure[J]. J Am Coll Cardiol,2006,48(6):1217-24.

[6]Sharma UC,Pokharel S,van Brakel TJ,et al. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction[J]. Circulation,2004,110(19):3121-8.

[7]Henderson NC,Mackinnon AC,Farnworth SL,et al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2006,103(13):5060-5.

[8]Thandavarayan RA,Watanabe K,Ma M,et al. 14-3-3 protein regulates Ask1 signaling and protects against diabetic cardiomyopathy[J].Biochem Pharmacol,2008,75(9):1797-806.

[9]Liu YH,D'Ambrosio M,Liao TD,et al. N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylproline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by Galectin-3, a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,296(2):H404-12.

[10]Milting H,Ellinghaus P,Seewald M,et al. Plasma biomarkers of myocardial fibrosis and remodeling in terminal heart failure patients supported by mechanical circulatory support devices[J]. J Heart Lung Transplant,2008,27(6):589-96.

[11]Lin YH,Lin LY,Wu YW,et al. The relationship between serum Galectin-3 and serum markers of cardiac extracellular matrix turnover in heart failure patients[J]. Clin Chim Acta,2009,409(1-2):96-9.

[12]Grandin EW,Jarolim P,Murphy SA,et al. Galectin-3 and the development of heart failure after acute coronary syndrome: pilot experience from PROVE IT-TIMI 22[J]. Clin Chem,2012,58(1):267-73.

[13]Ho JE,Liu C,Lyass A,et al. Galectin-3,a marker of cardiac fibrosis,predicts incident heart failure in the community[J]. J Am Coll Cardiol,2012,60(14):1249-56.

[14]Shah RV,Chen-Tournoux AA,Picard MH,et al. Galectin-3,cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure[J]. Eur J Heart Fail,2010,12(8):826-32.

[15]Lok DJ,Van Der Meer P,de la Porte PW,et al. Prognostic value of Galectin-3,a novel marker of fibrosis in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study[J]. Clin Res Cardiol,2010,99(5):323-8.

[16]de Boer RA,Lok DJ,Jaarsma T,et al. Predictive value of plasma Galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction[J]. Ann Med,2011,43(1):60-8.

[17]Tang WH,Shrestha K,Shao Z,et al. Usefulness of plasma Galectin-3 levels in systolic heart failure to predict renal insufficiency and survival[J]. Am J Cardiol,2011,108(3):385-90.

[18]Lopez-Andres N,Rossignol P,Iraqi W,et al. Association of galectin-3 and fibrosis markers with long-term cardiovascular outcomes in patients with heart failure, left ventricular dysfunction,and dyssynchrony: insights from the CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure)trial[J]. Eur J Heart Fail,2012,14(1):74-81.

[19]Gullestad L,Ueland T,Kjekshus J,et al. The predictive value of galectin-3 for mortality and cardiovascular events in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA)[J]. Am Heart J,2012,164(6):878-83.

[20]Lok DJ,Lok SI,Bruggink-Andre de la Porte PW,et al. Galectin-3 is an independent marker for ventricular remodeling and mortality in patients with chronic heart failure[J]. Clin Res Cardiol,2013,102(2):103-10.

[21]Gopal DM,Kommineni M,Ayalon N,et al. Relationship of plasma Galectin-3 to renal function in patients with heart failure: effects of clinical status, pathophysiology of heart failure, and presence or absence of heart failure[J]. J Am Heart Assoc,2012,1(5):e000760.

[22]van der Velde AR,Gullestad L,Ueland T,et al. Prognostic value of changes in galectin-3 levels over time in patients with heart failure: data from CORONA and COACH[J]. Circ Heart Fail,2013,6(2):219-22.

[23]Eurlings LW,Sanders-van Wijk S,van Kimmenade R,et al.Multimarker strategy for short-term risk assessment in patients with dyspnea in the emergency department: the MARKED (Multi mARKer Emergency Dyspnea)-risk score[J]. J Am Coll Cardiol,2012,60(17):1668-77.

[24]Yu L,Ruifrok WP,Meissner M,et al. Genetic and pharmacological inhibition of Galectin-3 prevents cardiac remodeling by interfering with myocardial fibrogenesis[J]. Circ Heart Fail,2013,6(1):107-17.