相關(guān)炎癥因子與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

張安邦，高 杰，李令根，李 義

相關(guān)炎癥因子與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

張安邦1，高 杰2，李令根2，李 義3

隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制研究的深入，炎癥因子的研究日益受到重視，多種炎癥因子與動(dòng)脈硬化的關(guān)系成為近年的研究熱點(diǎn)，臨床上檢測(cè)這些炎癥標(biāo)志物有助于動(dòng)脈硬化的診斷、判斷病情嚴(yán)重程度及治療，本文就炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化中的最新研究進(jìn)展做一綜述。

動(dòng)脈粥樣硬化；炎癥因子；發(fā)病機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）已成為我國(guó)主要死亡原因，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全探索清楚。1999年Ross明確提出“AS是一種炎癥性疾病”。炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的基本特征，同時(shí)亦是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的始動(dòng)因子。炎癥導(dǎo)致血管局部中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化的不同病理過(guò)程。在AS發(fā)展過(guò)程中，始終有大量的炎癥因子參與其中[1]。有很多炎癥因子能促進(jìn)炎癥的發(fā)生和發(fā)展，但也有少部分炎癥因子有抗炎和抗動(dòng)脈硬化作用。現(xiàn)對(duì)主要的炎癥因子及其作用機(jī)制做一闡述。

1 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)

CRP是人類(lèi)經(jīng)典的急性期反應(yīng)物。人體一旦出現(xiàn)感染、炎癥或組織損傷，其血漿水平可在數(shù)小時(shí)內(nèi)上升1000倍以上。近年來(lái)，CRP不僅是AS的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)識(shí)，而且可能直接參與了AS的病理生理過(guò)程[2]，引起了科學(xué)界的關(guān)注。AS病變血管局部的CRP濃度要高于其在血漿中的濃度，且動(dòng)脈粥樣硬化病灶中有大量的CRP配體可以介導(dǎo)CRP的攝取，從早期到晚期動(dòng)脈粥樣硬化病變的病灶中都存在CRP,且隨著病變的不同時(shí)期CRP的水平發(fā)生變化[3]，說(shuō)明CRP與AS之間可能存在密切關(guān)聯(lián)[4-5]。體外研究表明，CRP通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)脂質(zhì)沉積，從而造成內(nèi)皮功能受損；CRP還可通過(guò)上調(diào)黏附分子和趨化因子的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的發(fā)生；CRP可活化單核-巨噬細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，提高局部細(xì)胞吸收氧化型低密度脂蛋白，進(jìn)一步形成泡沫細(xì)胞；但是特定小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中，CRP既無(wú)致動(dòng)脈粥樣硬化作用，也無(wú)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。對(duì)于人CRP在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中無(wú)作用的原因至今仍不清楚，甚至有些實(shí)驗(yàn)證明，hsCRP具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用[6]。到底CRP在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生過(guò)程中起什么作用，當(dāng)前應(yīng)該理性對(duì)待[7]。對(duì)CRP的深入研究，不僅可以使我們更好地認(rèn)識(shí)動(dòng)脈粥樣硬化，還有可能幫助人們找到治療動(dòng)脈粥樣硬化的有效方法。

2 白介素（Interleukin,IL）

炎癥的不同階段，血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等都可產(chǎn)生白介素IL，作為炎癥的標(biāo)志物，其升高水平和心血管事件呈顯著相關(guān)。IL-6由多種細(xì)胞分泌，能夠放大急性炎癥反應(yīng)、促使機(jī)體產(chǎn)生慢性炎癥，并處于中心地位。Flavia等研究發(fā)現(xiàn)，IL-6基因缺陷小鼠局部炎癥反應(yīng)明顯減輕。IL-6通過(guò)誘導(dǎo)血小板源性生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)AS進(jìn)程。IL-10由Th2細(xì)胞和B細(xì)胞等分泌，具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫等多重作用。新近研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈硬化患者的血漿IL-10水平明顯下降，但他汀類(lèi)藥物可提高其水平，提示提高機(jī)體的抗炎能力可能是治療AS疾病的新途徑。IL-17是近幾年發(fā)現(xiàn)與 AS密切相關(guān)的一種因子，IL-17促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生產(chǎn)大量血管性假血友病因子，并通過(guò)激活線粒體途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷或功能異常，創(chuàng)造促炎微環(huán)境從而促進(jìn) AS性疾病的發(fā)生發(fā)展[8-9]。Usui等[10]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL-17的缺乏可減少血管炎癥的發(fā)生，并可抑制AS的發(fā)展。白介素-37是新近被命名的白介素-1家族新成員，表達(dá)于人類(lèi)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的泡沫細(xì)胞，可抑制促炎因子的生成，在炎癥性疾病和自身免疫性疾病動(dòng)物模型中起保護(hù)性作用[11]。可見(jiàn)，白介素在AS的發(fā)展過(guò)程中起到了助推的作用。

3 單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractan-tprotein 1,MCP-1)

MCP-1是一種主要對(duì)單核細(xì)胞具有趨化作用的蛋白，是AS形成和發(fā)展過(guò)程中非常重要的趨化因子，是誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移到血管內(nèi)皮下的強(qiáng)烈誘導(dǎo)劑。MCP-1介導(dǎo)單核細(xì)胞源源不斷的聚集到血管損傷部位，誘導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮，再分化成巨噬細(xì)胞，啟動(dòng)及促進(jìn)AS的進(jìn)程。MCP-1對(duì)平滑肌細(xì)胞也有趨化增殖作用，并誘導(dǎo)組織因子表達(dá)，促進(jìn)局部血栓形成?？傊?，MCP-1在AS等心血管疾病的慢性炎性反應(yīng)中充當(dāng)關(guān)鍵的角色，它對(duì)單核、巨噬細(xì)胞的遷移和激活起特異性的調(diào)控作用，從而直接或間接地參與了AS的形成，進(jìn)一步深入研究MCP-1有助于了解單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)有助于尋找以MCP-1等趨化因子為靶點(diǎn)的藥物，為AS臨床治療提供新的思路。

4 白細(xì)胞表面分化抗原（white blood cell surface differentiation antigen CD40）及其配體（CD40L）

CD40及其配體CD40L在多種組織如血管壁、免疫細(xì)胞、血小板等表達(dá)，是一種新的炎癥標(biāo)志物，CD40及CD40L具有高凝和炎癥性能。CD40/CD40L是一對(duì)互補(bǔ)跨膜糖蛋白，是免疫及炎癥反應(yīng)中重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，同時(shí)，CD40L是一種前炎癥因子和前血栓因子，可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的信號(hào)傳遞[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)，在正常組織如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中，無(wú)或者有少量的CD40L表達(dá)。而在AS病變部位，T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞都表達(dá)CD40和CD40L[14]。CD40-CD40L相互作用，是淋巴細(xì)胞之間傳遞炎癥和免疫信號(hào)的重要途徑，其所發(fā)揮的生物學(xué)功能非常廣泛，除了炎癥細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，誘導(dǎo)AS病變部位黏附因子、炎癥因子分泌、凝血激酶、基質(zhì)金屬蛋白酶和化學(xué)增活劑的表達(dá)，從而促進(jìn)AS的進(jìn)展外，還在動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂中起關(guān)鍵作用[15]。應(yīng)用抗CD40-L抗體，可以降低斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)目，使斑塊更穩(wěn)定，還可以縮小主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積。

5 黏附因子(intercellular adhesion molecule,ICAM)

在動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)進(jìn)程中，ICAM在其中發(fā)揮著極其重要的作用。病變?cè)缙?，ICAM促使單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮黏附、遷移。進(jìn)展期，則促進(jìn)已遷移入病灶的單核細(xì)胞移動(dòng)、T淋巴細(xì)胞激活，并增加其他細(xì)胞間的相互作用。隨著病情進(jìn)展，ICAM介導(dǎo)更多的細(xì)胞進(jìn)入斑塊，促使斑塊增長(zhǎng)，進(jìn)而影響其穩(wěn)定性[16]。目前血液中可檢測(cè)到的可溶性黏附因子主要有ICAM-1、VCAM-1、P選擇素和E選擇素等。大量研究表明VCAM-1的表達(dá)上升可增加泡沫細(xì)胞和脂質(zhì)在動(dòng)脈壁內(nèi)的積聚；ICAM-1在單核細(xì)胞從循環(huán)血液招募至血管內(nèi)膜過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[17]。

6 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）

M-CSF主要由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、活化的淋巴細(xì)胞、活化的單核細(xì)胞、纖維細(xì)胞等產(chǎn)生，然后以自分泌或旁分泌形式釋放，被鄰近或自身的M-CSF受體識(shí)別并激活受體酶而發(fā)揮作用。M-CSF對(duì)AS的作用主要包括兩方面，一方面M-CSF能促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞攝入膽固醇，形成AS的脂質(zhì)內(nèi)核；另一方面M-CSF能激活巨噬細(xì)胞，使其釋放大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖。正常人血清中的M-CSF水平比較穩(wěn)定，但在急性炎癥引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，其水平顯著增高。據(jù)此認(rèn)為，M-CSF介導(dǎo)的反應(yīng)是AS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。但臨床研究[18]表明對(duì)M-CSF進(jìn)行干預(yù)和治療未能明顯改善因動(dòng)脈硬化引起間歇性跛行患者的運(yùn)動(dòng)能力。

7 T淋巴細(xì)胞(T lymphocytes,T cells)

T cells是一類(lèi)在胸腺中發(fā)育成熟的淋巴細(xì)胞，參與細(xì)胞免疫并調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，在免疫和炎癥反應(yīng)中起著重要作用。在動(dòng)脈粥樣硬化各階段的斑塊中，通常都能觀察到一定數(shù)量的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞同時(shí)出現(xiàn)，兩者相互作用可觸發(fā)免疫反應(yīng)[19]。在斑塊中的T細(xì)胞大部分是輔助性T細(xì)胞，稱(chēng)為T(mén)h（因?yàn)槠湓诒砻姹磉_(dá)CD4，又被稱(chēng)為CD4+細(xì)胞）。Th細(xì)胞主要分為T(mén)h1和Th2兩個(gè)亞群，而Th1和Th2合成不同的淋巴因子，介導(dǎo)不同的超敏反應(yīng)，因而對(duì)AS有不同的作用。目前較多的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明T淋巴細(xì)胞在As進(jìn)程中起著重要的作用，但T淋巴細(xì)胞在As調(diào)控機(jī)理上還不十分明確[12]，研究者認(rèn)為，從免疫學(xué)角度探討As的發(fā)病機(jī)理，適度控制免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)相關(guān)作用靶點(diǎn)或許能為治療As提供一個(gè)新思路和新方法。

8 腫瘤壞死因子-α(anti-tumor necrosis factor-α，TNFα)

TNF-α主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,具有廣泛的生物學(xué)活性，被證實(shí)存在于動(dòng)脈粥樣斑塊中，在動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥中發(fā)揮作用[20]，參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成[21]。循環(huán)中TNF-α的水平同再發(fā)心肌梗死、年齡相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、三酰甘油紊亂及糖耐量異常的危險(xiǎn)成正相關(guān)。TNF-α還可以促使極低密度脂蛋白過(guò)量生成、降低高密度脂蛋白水平并誘導(dǎo)胰島素抵抗，誘導(dǎo)脂類(lèi)和糖類(lèi)代謝異常。也可抑制一氧化氮合酶的生成、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附分子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,促進(jìn)血栓形成。還可以刺激炎癥因子生成，直接發(fā)揮促炎作用，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[22]。

9 干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)

IFN-γ由單核/巨噬細(xì)胞、Th1細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種細(xì)胞合成和分泌，具有促炎作用，在動(dòng)脈粥樣硬化病變中高水平表達(dá)。其氧化應(yīng)激反應(yīng)在AS的形成和發(fā)展過(guò)程中具有非常重要的作用。IFN-γ可以誘導(dǎo)生成氧自由基，刺激氧化應(yīng)激反應(yīng)，并降低抗氧化物質(zhì)的作用。動(dòng)物研究也證實(shí)，內(nèi)源性IFN-γ缺失的小鼠，動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程被延緩，病變程度減輕。在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中,IFN-γ是一個(gè)有顯著意義的炎癥因子，其作用廣泛而且復(fù)雜，需要進(jìn)一步探索。

10 脂聯(lián)素(AdiponectinAPN)

APN是一種僅由脂肪細(xì)胞分泌的具有生物活性的蛋白質(zhì)，是脂肪組織特有基因apM1表達(dá)的產(chǎn)物，血液循環(huán)中有相對(duì)較高的濃度，其在糖類(lèi)和脂質(zhì)代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用，同炎癥、胰島素抵抗、血壓、LDL及三酰甘油成負(fù)相關(guān)，其低水平已顯示出與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的相關(guān)性[23]，并獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子。APN可以增加胰島素敏感性、促進(jìn)脂肪酸氧化及葡萄糖轉(zhuǎn)化；也可改善內(nèi)皮功能、抑制脂質(zhì)沉積及平滑肌細(xì)胞增殖；并可降低黏附分子表達(dá)、抑制TNF-α的生成和釋放、減少巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取，并抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞。因此，APN具有抑制炎癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的作用，由于APN的有益作用，其有望成為一種新的抗動(dòng)脈粥樣硬化和治療糖尿病的藥物。

11 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipaseA2，Lp-PLA2)

Lp-PLA2由巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞合成和分泌，在循環(huán)中Lp-PLA2與脂蛋白顆粒結(jié)合，其中2/3與LDL結(jié)合,1/3與HDL及VLDL結(jié)合。Lp-PLA2能水解、氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂和游離的氧化脂肪酸，從而刺激炎癥因子和黏附因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致單核細(xì)胞由管腔向內(nèi)膜聚集，并參與巨噬細(xì)胞的形成，引起動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展[24]。有研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊附近的血液中Lp-PLA2水平明顯升高，而斑塊不存在時(shí)，Lp-PLA2水平則明顯降低，并且Lp-PLA2在壞死中心、巨噬細(xì)胞及凋亡的巨噬細(xì)胞、易損斑塊和破裂斑塊中表達(dá)增高，而在脂質(zhì)含量低、損害輕的病變中，其水平則很低[25]。這提示Lp-PLA2是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)標(biāo)志物，能預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)以及評(píng)價(jià)斑塊的穩(wěn)定性[26]，有可能成為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和治療具有潛在的臨床價(jià)值，值得進(jìn)一步深入研究。

AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程十分復(fù)雜，有眾多炎癥因子參與AS形成和進(jìn)展，有很多炎癥因子能促進(jìn)炎癥的發(fā)生和發(fā)展，但也有少部分炎癥因子有抗炎和抗動(dòng)脈硬化作用。如何對(duì)動(dòng)脈硬化顯著相關(guān)的炎癥因子進(jìn)行干預(yù)治療以減輕炎癥反應(yīng)，提高體內(nèi)具有抑制炎癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病作用的APN含量，值得進(jìn)一步研究和探索?？傊装Y因子具有十分復(fù)雜和廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，這就需要我們進(jìn)一步的深入研究和闡明。認(rèn)識(shí)這些炎癥因子在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答中各自所起的作用,全面考慮炎癥因子及各種致病因素的相互作用，有助于我們更進(jìn)一步認(rèn)清AS的發(fā)病機(jī)制，也可以為我們提供評(píng)估和治療AS的新思路、新方法和新靶點(diǎn)。

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（收稿：2013-10-16 修回：2014-07-26）

（責(zé)任編輯 侯玉芬）

R654.4

A

1007-6948(2014)05-0563-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.05.042

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)博士（哈爾濱 150040）

2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（哈爾濱 150040）

3.黑龍江省大慶市中醫(yī)醫(yī)院（大慶 163311）

張安邦，E-mail：544820318@qq.com