31例胃腸間質(zhì)瘤臨床分析

王巨義，辛 芝，孔 棣

31例胃腸間質(zhì)瘤臨床分析

王巨義1，辛 芝2，孔 棣3

目的：探討胃腸間質(zhì)瘤的診斷及治療特點。方法：回顧性分析31例胃腸間質(zhì)瘤患者的臨床病理結(jié)果及治療方法。31例患者全部行手術(shù)治療，術(shù)后行病理及免疫組織化學(xué)診斷，中高危險度患者予以伊馬替尼治療。結(jié)果：31例中24例為胃間質(zhì)瘤，7例為小腸間質(zhì)瘤，其中CD117陽性28例，CD34陽性26例，S-100陽性表達6例，SMA陽性表達7例。根據(jù)Fletcher分級，極低度危險組7例，低度危險組14例，中度危險組4例，高度危險組6例。2例中高危險度患者未規(guī)律服藥出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。結(jié)論：胃腸間質(zhì)瘤確診需行臨床病理及免疫組化檢查，主要病理學(xué)依據(jù)為CD117，外科手術(shù)是首選治療。

胃腸間質(zhì)瘤；免疫組織化學(xué)；治療方法；預(yù)后

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一組獨立起源于胃腸的間葉性腫瘤，隨著酪氨酸激酶受體CD117在腫瘤中的表達的發(fā)現(xiàn)，其診治有了很大進展。甲磺酸伊馬替尼等選擇性酪氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)，也給治療帶來了新的思路。天津市南開醫(yī)院2008年1月—2013年12月共收治31例，現(xiàn)進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共31例，男17例(54.8%)，女14例(45.1%)；年齡41～76歲，平均56歲。胃間質(zhì)瘤患者為24例（77.4%），小腸間質(zhì)瘤患者為7例，比例為（22.5%）。

1.2 臨床表現(xiàn) 31例中黑便或柏油樣便16例(51.6%)，上腹部疼痛5例(20.8%)，其中2例合并有惡心、反酸、燒心。表現(xiàn)為小腸梗阻為4例（12.9%），查體時發(fā)現(xiàn)且無癥狀者5例(20.8%)，發(fā)現(xiàn)腹部腫物者1例(4.16%)。

1.3 影像學(xué)診斷 31例GIST患者中1例腹部B超

考慮為GST,3例超聲內(nèi)鏡考慮為GIST。3例上消化道造影診斷考慮為GIST。5例CT及強化CT考慮為GIST。8例胃鏡及腸鏡檢查取病理考慮為GIST，術(shù)前依靠影像學(xué)診斷符合共14例（45.1%）。

1.4 手術(shù)方式及腫瘤部位 本組31例均行開腹手術(shù)，24例胃間質(zhì)瘤中17例行胃腫瘤局部切除；5例行胃大部切除術(shù)；2例胃大彎側(cè)與脾粘連，腫物胃后壁與胰尾部粘連，行全胃，脾，胰尾切除術(shù)。腫瘤位于賁門、胃底、胃體、幽門部分別為4例(16.6%)，9例(37.5%)，7例(29.1%)，4例(16.6%)。7例小腸間質(zhì)瘤均行小腸部分切除術(shù)，均完整切除腫瘤，切緣陰性。

1.5 病理診斷 對臨床病理切片進行免疫組織化學(xué)檢測，腫瘤組織標本甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋切片，HE染色，光鏡下觀察。SP染色法檢測CD117（GIST細胞表達）、CD34（GST血管內(nèi)皮細胞表達）、SMA（平滑肌細胞表達）、S-100（神經(jīng)鞘膜細胞表達）的表達情況。結(jié)合腫瘤最大徑、核分裂相和腫瘤細胞有無異型、壞死等特征。參考Fletcher分級，分為極低度侵襲危險性、低度侵襲危險性、中度侵襲危險性和高度侵襲危險性。

1.6 術(shù)后治療 根據(jù)中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識（2013年版）[1]，中、高危險度患者分別給予伊馬替尼400mg/d，口服1年、3年。

1.7 隨訪 隨訪方式為門診復(fù)查、電話及信訪等,隨診時間為3個月～5年,平均隨訪時間為2年。

1.8 統(tǒng)計處理 對免疫組織化學(xué)結(jié)果進行統(tǒng)計處理，組間準確率統(tǒng)計方法采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理及免疫組化結(jié)果 標本大體形態(tài)：腫瘤呈圓形或橢圓形，質(zhì)韌，表面呈分葉狀或結(jié)節(jié)狀，腫瘤切面呈魚肉狀，灰白或灰紅色，中心有出血、壞死、囊性變等繼發(fā)性改變。直徑從2～15 cm，直徑＜5 cm共19例，＞5 cm共12例，平均6.7 cm。免疫組化：CD117陽性28例（90.3%），CD34陽性26例（83.7%），S-100陽性表達6例（19.3%），SMA陽性表達7例（22.5%）。根據(jù)Fletcher分級，極低度危險組7例(22.50%)，低度危險組14例(45.1%)，中度危險組4例(12.9%)，高度危險組6例(19.35%)。CD117與S-100和SMA在GIST中陽性表達相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 隨訪 31例中失訪8例,23例預(yù)后良好。中、高危險度者10例，其中中度危險者4例，高度危險者10例，13例術(shù)后均規(guī)律服用伊馬替尼，未見腫瘤復(fù)發(fā)。1例術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，為中度危險組胃間質(zhì)瘤，術(shù)中行胃腫瘤局部切除術(shù)，術(shù)后未規(guī)律服用伊馬替尼；術(shù)后1年半再次行胃腫瘤局部切除，切除直徑約2 cm腫瘤，臨床病理及免疫組化結(jié)果顯示為胃間質(zhì)瘤，CD117及S-100陽性，術(shù)后1年規(guī)律服用伊馬替尼，未見腫瘤復(fù)發(fā)。31例中1例高危險度小腸間質(zhì)瘤術(shù)后1年半出現(xiàn)復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移，現(xiàn)正規(guī)律服用伊馬替尼，其余29例患者均未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

3.1 臨床特點 GIST是消化道最常見的間質(zhì)源性腫瘤，可能起源于胃間質(zhì)干細胞，由未分化或多能梭形或上皮樣細胞組成,在消化道所有腫瘤中的比例＜1%[2]。目前認為，其起源于胃Cajal細胞或胃與平滑肌細胞共同起源的原始細胞，因突變的細胞增殖失控所致[3]。臨床表現(xiàn)多無特異性，主要癥狀有消化道出血、腹部隱痛或不適、腹部腫塊和吞咽困難等。

3.2 影像學(xué)表現(xiàn) 由于該病缺乏典型的臨床特點和有效的檢查手段，早期診斷有一定困難，目前主要依靠影像學(xué)診斷。上消化道造影檢查表現(xiàn)為胃壁腫塊向腔內(nèi)外生長，可有潰瘍形成或充盈缺損，胃腔狹窄但無明顯的梗阻征象，鋇劑排空正常。需要注意的是，鋇劑造影的陽性率低于CT，但鋇餐造影觀察比較直觀，對手術(shù)方式的選擇和治療具有一定的意義。B超下良性GIST表現(xiàn)為黏膜下、肌壁或漿膜下的低回聲包塊，黏膜面光滑，境界清楚，形態(tài)規(guī)則，多向腔內(nèi)凸起。腫瘤直徑大于5 cm，邊界不規(guī)則，腔外型生長可作為預(yù)測潛在惡性腫瘤的指標[4]。CT平掃GIST多呈圓形或類圓形軟組織腫塊影，良性病變邊緣較清晰，強化較均勻，鄰近結(jié)構(gòu)呈受壓改變，惡性病變與鄰近結(jié)構(gòu)分界不清，強化不均，多呈周邊不規(guī)則性強化[5-6]。

3.3 組織及免疫組化表現(xiàn) GIST確診必須依賴病理和免疫組化檢查。腫瘤大小不一，界限清楚，但無包膜。腫瘤大多位于肌壁問，少數(shù)位于漿膜層，可附于胃或小腸的外表面或黏膜下，可向腔內(nèi)突起呈息肉狀。組織學(xué)形態(tài)分為3類：梭形細胞型、上皮樣細胞型以及梭形細胞與上皮樣細胞混合型。目前常進行CD117、CD34、S100、和SMA 4項免疫組織化學(xué)染色，其中CD117、CD34陽性率分別可達90%、80%以上[7]。本組CD117陽性22例（91.6%），與S-100和SMA在GIST中陽性表達相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。因此，對于組織學(xué)符合GIST特征、CDll7陽性的病例可做出GIST的診斷。而對于組織形態(tài)學(xué)上符合GIST診斷而CD117陰性患者可檢測DOG1,DOG1是新發(fā)現(xiàn)的GIST診斷標志之一，認為其敏感性甚至優(yōu)于CD117,尤其是對于CD117表達陰性但形態(tài)上可疑的GIST。對于組織學(xué)形態(tài)符合GIST、CD117和DOG-1均為陰性的腫瘤，應(yīng)檢測是否存在c-kit或PDGFRA基因的突變，如果存在該基因的突變，則可做出GIST的診斷[8]。

3.4 治療方法 目前手術(shù)切除仍是治療GIST的首要方法，要求在肉眼范圍內(nèi)切除全部腫瘤，保證切緣陰性。手術(shù)中應(yīng)根據(jù)腫瘤的具體位置、大小及性質(zhì)確定合適的手術(shù)范圍。本組病例中，腫瘤均被完整切除，并且切緣陰性。其中2例術(shù)中發(fā)現(xiàn)胃大彎側(cè)與脾粘連，腫物胃后壁與胰尾部粘連，行全胃，脾，胰尾切除術(shù)。術(shù)后未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。而對于最大徑≤2 cm的小間質(zhì)瘤，在手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)時機的把握等方面尚存在爭議。有專家認為如無癥狀，小間質(zhì)瘤可以密切觀察。但是隨著對GIST生物學(xué)行為認識的深入，逐漸認識到部分小間質(zhì)瘤惡性潛能較高，需要積極處理。胃小間質(zhì)瘤的手術(shù)適應(yīng)癥是有癥狀或超聲內(nèi)鏡提示存在不良預(yù)后因素[1]。對于非胃部原發(fā)的間質(zhì)瘤，惡性程度往往要高于胃間質(zhì)瘤，因此直徑5 cm以上的小腸間質(zhì)瘤具有較高的惡性傾向，需行R0根治術(shù)，切緣一般要求達10 cm；對于直徑2～3 cm的小腸問質(zhì)瘤，如包膜完整、無出血壞死者可適當減少切緣距離。

GIST另一治療手段為分子靶向治療，目前多用甲磺酸伊馬替尼，甲磺酸伊馬替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑,對腫瘤細胞膜上的受體型酪氨酸激酶起到直接抑制作用,進而起到阻止腫瘤細胞生長的目的。本組術(shù)后服用伊馬替尼患者的中、高危險度者分別為4例、3例，1例未術(shù)后規(guī)律服用伊馬替尼，腫瘤復(fù)發(fā),其余均未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。對于伊馬替尼，NCCN指南推薦的初始劑量為400 mg/d，當耐藥出現(xiàn)后，可考慮調(diào)整伊馬替尼劑量至600或800 mg/d。特別是對于kit外顯子9突變的患者，通過伊馬替尼增量可明顯地獲益[9]。治療GIST的二線藥物為舒尼替尼，舒尼替尼是新一代的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對幾乎所有的GIST基因型均有一定療效。需要注意的是，對于產(chǎn)生耐藥的患者，應(yīng)及時將伊馬替尼加量還是改用二線的舒尼替尼，哪者處于優(yōu)先，目前尚存爭議。

3.5 預(yù)后 GIST預(yù)后與多種因素有關(guān)，如腫瘤發(fā)現(xiàn)的早晚、腫瘤部位的大小、生長方式、是否破裂、其核分裂數(shù)、病變范圍有無轉(zhuǎn)移以及手術(shù)治療的方式等[10]。李鵬等[11]認為，完整切除腫瘤和服用伊馬替尼可明顯提高患者生存率。楊弘鑫等[12]認為，腫瘤直徑及核分裂象是評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的兩個重要指標，對于GIST而言，特別是中度危險度，術(shù)后應(yīng)更重視伊馬替尼輔助治療：接受1年甚至更長時間的伊馬替尼治療，有助于降低復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險，改善預(yù)后，因為核分裂象＞5/50 HP的中危胃間質(zhì)瘤患者，生物學(xué)行為較差，預(yù)后不佳。本組患者中，中、高危險度者7例術(shù)后均服用伊馬替尼，術(shù)中完整切除腫瘤，切緣陰性，隨訪1～4年，1例（中度危險組,腫瘤直徑3.5 cm，核分裂＞5/50 HP）未規(guī)律服用伊馬替尼，腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)，二次手術(shù)切除腫瘤，規(guī)律服用伊馬替尼，未見復(fù)發(fā)，其余2例腫瘤直徑為3 cm，3.7 cm，核分裂＞5/ 50 HP，均規(guī)律服用伊馬替尼，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

GIST術(shù)前診斷主要依靠影像學(xué)診斷，術(shù)后需行病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查，主要病理學(xué)依據(jù)為CD117，腫瘤直徑及核分裂象是評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的兩個重要指標，外科手術(shù)是治療GIST的首要方法，要求完整切除腫瘤且術(shù)后規(guī)律應(yīng)用伊馬替尼輔助治療。

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（收稿：2014-06-22 修回：2014-08-28）

（責任編輯 齊清會）

·作者須知·

統(tǒng)計學(xué)方法記述要求

統(tǒng)計學(xué)符號一律按GB 3358-1982《統(tǒng)計學(xué)名詞及符號》的有關(guān)規(guī)定，采用斜體排印。常用的符號有：(1)樣本的算術(shù)平均數(shù)x(中位數(shù)仍用M)，(2)標準差用s，(3)標準誤用sx，(4)t檢驗用t，(5)F檢驗用F，(6)卡方檢驗用希文小寫χ2，(7)相關(guān)系數(shù)用r，(8)自由度用希文小寫υ，(9)概率用P。對于定量資料，應(yīng)根據(jù)所采用的設(shè)計類型、資料特點和分析目的，選用合適的統(tǒng)計學(xué)分析方法，不應(yīng)盲目套用t檢驗和單因素方差分析；對于定性資料，應(yīng)根據(jù)所采用的設(shè)計類型、定性變量的性質(zhì)和頻數(shù)所具備的條件及分析目的，選用合適的統(tǒng)計學(xué)分析方法，不應(yīng)盲目套用χ2檢驗。對于回歸分析，應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識和散布圖，選用合適的回歸類型，不應(yīng)盲目套用簡單直線回歸分析；對具有重復(fù)實驗數(shù)據(jù)檢驗回歸分析資料，不應(yīng)簡單化處理；對于多因素、多指標資料，要在一元分析的基礎(chǔ)上，盡可能運用多元統(tǒng)計分析方法，以便對因素之間的交互作用和多指標之間的內(nèi)在聯(lián)系做出全面、合理的解釋和評價。統(tǒng)計學(xué)方法的記述不能籠統(tǒng)記錄為SPSS或SAS軟件，而應(yīng)寫明所用統(tǒng)計學(xué)方法的具體名稱，如：成組設(shè)計資料均數(shù)比較的t檢驗、兩因素析因設(shè)計資料的方差分析、多個均數(shù)之間兩兩比較的q檢驗等，必要時給出統(tǒng)計量的具體值（如：t=4.35，χ2= 5.33，F(xiàn)=12.09等）；在用不等式表示P值時，一般情況下選用P＞0.05、P＜0.05和P＜0.01 3種表達方式，無須再細分。當涉及到總體參數(shù)（如總體均數(shù)、總體率等）時，在給出顯著性檢驗結(jié)果的同時，再給出95%可信區(qū)間。

Clinical Analysis of 31 Gastrointestinal Stromal Tumors Cases

WANG Ju-yi,XIN Zhi,KONG Di

Graduate School in Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin(300193),China

Objective To explore the clinical characteristics of diagnosis and therapeutic strategies of gastrointestinal stromal tumors(GIST).MethodsThirty one patients with GIST were retrospectively analyzed,including the clinical manifestations,diagnosis and treatment.All patients undertook surgery and the final diagnosis was based on postoperative pathology and immunohistochemistry.The patinets in intermediate risk and high risk were treated with imatinib after surgical resection.ResultsTwenty four cases were gastric stromal tumors,seven cases were small intestinal stromal tumors.CD117 was positive in twenty eight cases，CD34 was positive in twenty six cases，S-100 was positive in six cases，SMA was positive in seven cases.According to Fletcher risk classification，the patients of extremely-low risk，low risk，intermediate risk，and high risk were seven cases，fourteen cases，four cases，and six cases respectively.Ten cases(four cases in intermediate risk，and six cases in high risk)were treated with imatinib after surgical resection.Two cases in intermediate risk and high risk were found to present local recurrences and metastasis because of irregular imatinib treatment.ConclusionThe final diagnosis of gastrointestinal stromal tumors can be based on postoperative pathology and immunohistochemistry detection,mainly depended on CD117.Surgical resection is the preferred treatment.

Gastrointestinal stromal tumors,immunohistochemistry,treatment,prognosis

R730.262

A

1007-6948(2014)05-0470-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.05.002

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（天津 300193）

2.天津市南開醫(yī)院病理科（天津 300100）

3.天津市南開醫(yī)院腫瘤外科（天津 300100）

孔棣，E-mail：kongdi@hotmai.com