先天性心臟病病因研究進展

毛寶宏，楊麗萍，邱偉濤

(1.甘肅省婦幼保健院；2.甘肅省中醫(yī)院，蘭州 730050)

先天性心臟病簡稱先心病(congenital heart disease, CHD )，是指胚胎發(fā)育時期(懷孕初期2～3個月內(nèi))，由于心臟及大血管形成障礙，對心血管結構和功能產(chǎn)生的實際或潛在影響的一組先天畸形，是目前最常見的先天性畸形，也是引起嬰幼兒死亡的首要原因。目前先天性心臟病在我國的發(fā)病率約為4‰～8‰，其中有60%不到1歲死亡，流產(chǎn)和死胎中則高達10‰[1]，居出生缺陷之首，給家庭和社會造成了沉重的負擔。根據(jù)現(xiàn)有研究可將先心病的病因分為三類：遺傳學病因、環(huán)境因素、遺傳與環(huán)境共同作用。但有文獻將第1和第3病因合稱為遺傳及遺傳相關因素[2]，其導致的先心病占此病總數(shù)的95%～98%，而單純有環(huán)境因素引起的先心病僅占2%～5%。本文就先心病的病因研究進展作一綜述。

1 遺傳及遺傳相關病因

1.1 染色體畸變 由染色體畸變所致的先天性心臟病約占4%～5%，包括染色體數(shù)目缺陷和染色體結構異常。染色體數(shù)目的異常乃至于微小的結構畸變(如缺失、重復、易位等)均能造成多個基因的增加或缺少，產(chǎn)生的臨床效應常表現(xiàn)為綜合征。因此，此類先心病除導致心血管系統(tǒng)畸形外，常伴有其它器官或系統(tǒng)的畸形。

1.1.1 21三體綜合征(Down syndrome) 又稱先天愚型，為常染色體異常綜合征，約92.5%的患者核型為47，XX(或XY)，+21，即具有三條21號染色體，其心血管受累的頻率為40%～50%[3-6]。國外相關報道顯示，其心臟畸形的類型主要有室間隔缺損、房間隔缺損、卵圓孔未閉、法洛四聯(lián)癥，心內(nèi)膜墊缺損，動脈導管未閉[6-8]。

1.1.2 18三體綜合征(Edwards syndrome) 常染色體異常綜合征，女嬰多于男嬰(3∶1)，出生體質(zhì)量輕(平均2 300 g)，30%死于出生后第1個月，50%死于第2 個月，存活1年以上者少于10%，平均壽命70 d，幸存者生長發(fā)育遲緩。該綜合征約80%的患者核型為47，+18，表型較為復雜，癥狀多達115種以上，99%～100%有先天性心臟病，主要為室間隔缺損、動脈導管未閉、右位心等[9-11]。

1.1.3 13三體綜合征(Patau syndrome) 常染色體異常綜合征，存活率低，多在嬰兒期夭折，平均壽命不到100 d。該綜合征約80%的患者核型為47，+13。臨床上，約80%的患者伴有先天性心臟畸形，主要為房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉，左心發(fā)育不全綜合征等。

1.1.4 22q11微缺失 22q11微缺失是已知的最常見的基因組異常綜合征，該復合微缺失綜合征包括DiGeorge綜合征、Velocardiofacial綜合征、圓錐動脈干異常面容綜合征等[12]，臨床上超過75%的患者伴有心血管畸形[13]，主要以法洛四聯(lián)癥、動脈導管未閉、永存動脈干、主動脈弓中斷等心臟錐干畸形以及室間隔缺損最為常見[14]。

1.1.5 Turner綜合征 又稱性腺發(fā)育不全綜合征，典型染色體核型為45，X，在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率為1/2 500，但在自發(fā)流產(chǎn)中的發(fā)病率為7.5%，表明多在胚胎期流產(chǎn)、死亡。國外文獻報道[15-16]，該綜合征患者中大約有20%～30%的患者伴有先天性心血管畸形，其中50%為心臟瓣膜病，包括主動脈瓣病變、二尖瓣病變等，也可見少數(shù)房間隔缺損患者。

1.1.6 貓叫綜合征(Cri-du-chat syndrome) 常染色體異常綜合征，在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率為1/5萬，女性多于男性(6∶5)，國內(nèi)報道約30例左右[17]。大部分患兒可存活過兒童期，患者核型為46，XX(或XY)，del(5)(p15.1)，即5號染色體斷臂部分缺失。50%合并先天性心臟病或其他畸形，主要為室間隔缺損、房間隔缺損等[18-20]。

除此之外，由染色體畸變導致的先天性心臟病還包括Wolf-Hirschhorn綜合征、Williams-Beuren綜合征、9三體綜合征、8嵌合三體綜合征、Klinefelter綜合征等。

1.2 單基因遺傳缺陷 由單基因突變導致的先心病約占3%，引起心臟發(fā)育異常的單一基因突變會同時影響多個器官結構的發(fā)育，患者通常表現(xiàn)為多器官系統(tǒng)畸形的綜合征。如常染色體顯性遺傳方式的Holt-Oram綜合征、Noonan綜合征、Marfan綜合征，常染色體隱性遺傳方式的Ellis-Van綜合征。

1.2.1 Holt-Oram綜合征(Holt-Oram syndrome，HOS) HOS又叫心-手綜合征，屬于常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約1/10萬。臨床主要表現(xiàn)為先天性心臟缺損合并上肢畸形，心血管畸形約占60%～70%，最常見的是房間隔缺損和室間隔缺損，其次是心臟傳導系統(tǒng)異常和心肌病[21]。Li等[22]和Basson等[23]對HOS家系和散發(fā)HOS病人及其父親進行了突變檢測，研究證實了HOS是由TBX5基因發(fā)生錯義突變、移框突變等引起。

1.2.2 Marfan綜合征(Marfan syndrome，MFS) MFS是一種主要表現(xiàn)為眼、骨骼和心血管系統(tǒng)畸形的全身性結締組織病。心血管系統(tǒng)的病變主要包括主動脈瓣關閉不全、主動脈夾層動脈瘤[24]。近二十年，MFS分子遺傳學病因的研究表明MFS主要是由原纖蛋白-1(FBN-1)基因突變引起，最近有研究顯示在未攜帶FBN-1突變的MFS患者中發(fā)現(xiàn)了編碼TGF-β受體2(TGFBR2)和TGF-β受體1(TGFBR1)基因突變，從而使MFS發(fā)病機制的研究取得了新的突破[25-26]。

1.3 多基因遺傳缺陷 人類許多遺傳性狀或疾病不是由一對等位基因決定的，而是由多對等位基因的微效作用及累積效應所致，同時受到環(huán)境因素的影響，也就是說遺傳決定的不是疾病本身，而是這種疾病的遺傳易感性，有遺傳易感性的個體能否發(fā)病，取決于各種遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用，這種遺傳方式稱為多基因遺傳，或多因子遺傳。由多基因遺傳導致的先天性心臟病占全部病例的90%以上，臨床上多為心血管畸形不伴有其他畸形。目前研究表明，先天性心臟病中房室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥、主動脈狹窄等均屬于多基因遺傳。

2 環(huán)境因素

2.1 宮內(nèi)感染 通過流行病學調(diào)查、疫苗的干預及分子學檢測證實 ，孕早期母親感染風疹病毒(RV)、巨細胞病毒(CMV)及弓形體(TOX)均可導致心血管損害和畸形[27]。此外，國內(nèi)外文獻報道柯薩奇B組病毒、人細小病毒B19、單純皰疹病毒、流感病毒、流行性腮腺炎病毒、水痘-袋裝皰疹病毒、?？刹《?、梅毒密螺旋體和支原體等均是導致先心病的可能因素。宮內(nèi)感染主要通過以下機制發(fā)揮作用，① 病原體對受感染細胞的直接損傷作用；② 病原體干擾心血管細胞的分裂、分化；③ 免疫復合物的作用；④ 感染發(fā)熱的致畸作用。

2.2 藥物因素 流行病學研究顯示孕早期母親使用藥物，如黃體酮、三嗅片、穿山甲、呋喃丹啶、慶大霉素、磺胺、病毒靈、痢特靈、乙醇、抗驚厥藥、鋰劑、外源性的雌激素、阿司匹林、鎮(zhèn)靜止吐藥、四環(huán)素類藥物、治不孕藥、避孕藥等，均會增加子代發(fā)生先天性心臟病的風險[28]。

2.3 物理化學接觸 文獻報道，父母親平常職業(yè)和母孕早期有害物理、化學物質(zhì)接觸，如苯、二硫化碳、農(nóng)藥、氨水、二甲苯、汽油、鉛、塑料、染色、油漆或印刷、輻射等，子代先天性心臟病發(fā)生的風險均會增加[29-30]。

3 其他因素

父母親繼往慢性病史與子代先天性心臟病的發(fā)生存在一定的關系，如糖尿病、高血壓、癲癇病和苯丙酮尿癥等。父母親生活習慣以及保健意識也是影響子代先天性心臟病的發(fā)生風險因素，如長期大量飲酒、吸煙、婚前檢查、婦科檢查、知孕周數(shù)、母親先兆流產(chǎn)史等。

4 展 望

近十余年來隨著醫(yī)學技術的創(chuàng)新，先天性心臟病病因研究有了極為迅速的發(fā)展，但由于先心病遺傳機制的復雜性，目前的動物實驗和流行病學調(diào)查只能推測出常見的先心病可能的致病因素，其如何導致心臟畸形仍不清楚，進一步深入研究其發(fā)病機制對先心病的預防治療具有重要意義。未來新的研究方法與技術的探索與日漸成熟定會為先心病的研究帶來新突破。

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