基于“回陽救逆”功效附子對(duì)小鼠心電圖影響的“效—毒”關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)

王 懿孫 蓉

（1山東省中醫(yī)藥研究院，濟(jì)南，250014；2山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南，250355）

基于“回陽救逆”功效附子對(duì)小鼠心電圖影響的“效—毒”關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)

王 懿1，2孫 蓉1

（1山東省中醫(yī)藥研究院，濟(jì)南，250014；2山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南，250355）

目的：基于“回陽救逆”功效研究附子對(duì)小鼠心電圖的影響，探討附子藥效和毒性的關(guān)聯(lián)性。方法：灌胃給予小鼠不同劑量的附子各組分后，觀察小鼠的心電圖變化，檢測(cè)血清中AST、LDH、cTn-I的含量以及心體比值變化。結(jié)果：附子各組分引起心電圖QRS間期延長和S-T段抬高，血清AST、LDH、cTn-I的含量依劑量呈現(xiàn)不同程度的升高，以醇提組分的升高幅度顯著，從藥效劑量的9 g開始呈現(xiàn)出一定毒副作用。結(jié)論：附子藥效劑量會(huì)引起小鼠心電圖室早的改變和心肌損傷，缺血的血清心肌酶含量升高，必須重視附子藥效劑量下毒副作用的監(jiān)測(cè)工作，研究在“回陽救逆”功效下的藥效作用發(fā)揮和毒性作用表達(dá)的關(guān)聯(lián)性，使藥效作用發(fā)揮達(dá)到最優(yōu)話，毒副作用產(chǎn)生降到最低值，使附子的臨床應(yīng)用更具安全性和有效性。

回陽救逆；附子；心電圖；效—毒；關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)

附子為毛莨科植物烏頭Aconitum carmichaeliDebx.子根的加工品，是溫里藥中常用藥物之一，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載，稱其為“百藥之長”[1]。附子為“通行十二經(jīng)純陽之要藥”，又為“回陽救逆第一品藥”[2]，故在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中被廣泛應(yīng)用。歷代醫(yī)家將其做為亡陽虛脫證的首選藥物，更有扶陽派醫(yī)家興起了中醫(yī)獨(dú)具特色的“火神派”，廣泛推廣附子“回陽救逆”之功。在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，附子主要用于救治急性心肌梗死所致的休克狀態(tài)，具有強(qiáng)心、抗心律失常、抗心肌缺血等藥理作用。與此同時(shí)，應(yīng)用附子后的臨床不良反應(yīng)報(bào)道也與日俱增，主要表現(xiàn)在對(duì)心臟和神經(jīng)的損害，且發(fā)病急，病情重，對(duì)心臟的直接損害作用顯著，引起心律失常，更有嚴(yán)重者發(fā)展為室顫危及生命。附子既能強(qiáng)心，增強(qiáng)心功能；又能對(duì)心肌細(xì)胞造成損害，引起一系列的心律失常，歸其原因是附子中的主要成分烏頭堿，其既是發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)也是產(chǎn)生毒性的主要成分。中藥的毒性具有一些固有特點(diǎn)，有毒中藥的毒性應(yīng)當(dāng)放在功效中進(jìn)行綜合的評(píng)價(jià)和科學(xué)的認(rèn)知，不能孤立地“就毒性論毒性”。因此，在臨床使用附子時(shí)應(yīng)如何保證其療效，又科學(xué)評(píng)判其毒性，建立一個(gè)“功效—毒性”相關(guān)聯(lián)的評(píng)價(jià)體系就顯得尤為重要。所以，本次研究將基于附子“回陽救逆”功效，以心電圖變化和心臟毒性指標(biāo)為依據(jù)，探討附子“效—毒”關(guān)聯(lián)性，進(jìn)而合理闡釋中醫(yī)理論中“藥以治病，因毒為能”的合理性與科學(xué)性。

1 材料

1.1 藥材 附子藥材購自北京同仁堂（毫州）飲片有限責(zé)任公司（批號(hào)：201232732-S），經(jīng)山東省中醫(yī)藥研究院林惠彬研究員鑒定為毛莨科植物烏頭Aconitum carmichaelii Debx.的子根的加工品，按2010年版《中華人民共和國藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國藥典》）附子項(xiàng)下檢查，符合各項(xiàng)規(guī)定。

1.2 動(dòng)物 KM小鼠，雌雄各半，體重18～22 g，適齡、健康，共190只，購自山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物合格證號(hào)：scxk（魯）2009001。

1.3 儀器與試劑 AL104電子天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司），UV2100型紫外分光光度計(jì)（上海尤尼柯公司），HH-S恒溫水浴鍋（江蘇金壇市醫(yī)療儀器廠），GL-20G-Ⅱ型高速離心機(jī)（上海安亭儀器廠），BL-420s生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司）；AST試劑盒（批號(hào)：20120819），LDH試劑盒（批號(hào)：20120321），cTN-I試劑盒（批號(hào)：20120711）均購自南京建成生物工程研究所。

2 方法

2.1 樣品及制備方法 附子水提組分：稱取附子藥材1000 g，加10倍量水浸泡，加熱回流提取2次，每次1.5 h，16層紗布過濾，取藥液濃縮至實(shí)驗(yàn)所需濃度。批號(hào)：20120628。

附子醇提組分：稱取附子藥材1000 g分別用4倍量85%乙醇加熱回流提取4次，每次2h，過濾、合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至實(shí)驗(yàn)所需濃度。批號(hào)：20120627。

附子全組分：稱取附子藥材100 g，粉碎，過80目篩。臨用時(shí)加水配制成所需濃度。批號(hào)：20120628。

2.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組 取KM小鼠160只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為16組，即正常對(duì)照組、附子水提組分5個(gè)劑量組、附子醇提組分5個(gè)劑量組、附子全組分5個(gè)劑量組，每組10只。

2.3 實(shí)驗(yàn)劑量設(shè)計(jì) 根據(jù)2010版《中國藥典》記載的附子用量為3～15 g，以3 g為劑量區(qū)間，每個(gè)組分分別設(shè)置5個(gè)劑量組。水提組分按生藥量計(jì)算為1.95、1.56、1.17、0.78、0.39 g·kg-1（分別相當(dāng)于15、12、9、6、3 g附子生藥材），標(biāo)記為FS-1組，F(xiàn)S-2組，F(xiàn)S-3組，F(xiàn)S-4組，F(xiàn)S-5組；醇提組分按生藥量計(jì)算為1.95、1.56、1.17、0.78、0.39 g·kg-1（分別相當(dāng)于15、12、9、6、3 g附子生藥材），標(biāo)記為FC-1組，F(xiàn)C-2組，F(xiàn)C-3組，F(xiàn)C-4組，F(xiàn)C-5組；全組分按生藥量計(jì)算為1.95、1.56、1.17、0.78、0.39 g·kg-1（分別相當(dāng)于15、12、9、6、3 g附子生藥材），標(biāo)記為FQ-1組，F(xiàn)Q-2組，F(xiàn)Q-3組，F(xiàn)Q-4組，F(xiàn)Q-5組；均按25 mL·kg-1鼠重體積灌胃，正常對(duì)照組灌服等體積蒸餾水。

2.4 實(shí)驗(yàn)方法 取KM小鼠，按5 mL·kg-1的體積腹腔注射10%水合氯醛麻醉，采用BL-420s生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)對(duì)小鼠進(jìn)行心電測(cè)量，描述正常ECG后，按25 m L·kg-1灌胃給予不同劑量附子，分別于藥后5、10、30、60、90、120 min觀測(cè)心電圖，記錄P波時(shí)間、QRS間期、PR間期、QT間期變化及ST段的偏移值。待小鼠清醒后，繼續(xù)按25mL·kg-1灌胃給予不同劑量附子2d，于末次藥后60 min，眼眶靜脈叢取血，3000r／min離心10 min，取血清，測(cè)定血清中AST、LDH、cTN -I含量。處死動(dòng)物，取臟器，計(jì)算臟體比值。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)用（ˉx±s）表示，采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)各組參數(shù)進(jìn)行單因素方差分析，進(jìn)行組間比較，P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 附子對(duì)小鼠心電圖的影響

3.1.1 對(duì)P波時(shí)間的影響 給藥前，各個(gè)劑量組P波時(shí)間均在正常值范圍內(nèi)。給藥后，水提組分和全組分各個(gè)劑量組在不同時(shí)間點(diǎn)均未出現(xiàn)明顯的延長，與給藥前比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；醇提組分的1.95 g·kg-1組在120 min內(nèi)P波時(shí)間先延長后縮短，1.56 g·kg-1組持續(xù)增高，分別與給藥前比較有不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余劑量組較給藥前自身也有一定變化，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P波是心房除極波，其延長說明其除極緩慢，預(yù)試著心房出現(xiàn)問題，其縮短提示可能QRS波的提前掩蓋了部分P波；因此，附子的醇提組分在高劑量時(shí)會(huì)對(duì)心房的活動(dòng)產(chǎn)生一定影響。結(jié)果見圖1。

圖1 附子醇提組分對(duì)小鼠心電圖P波的影響

3.1.2 對(duì)QRS間期的影響 給藥前，各個(gè)劑量組QRS間期均在正常值范圍內(nèi)。給藥后，水提組分和全組分各個(gè)劑量組在不同時(shí)間點(diǎn)變化不明顯，沒有出現(xiàn)明顯的延長改變。但醇提組分的1.95、1.56和1、17 g ·kg-1組在120 min內(nèi)出現(xiàn)了QRS間期延長的改變，與給藥前自身間期比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床上，QRS波群代表了心室的除極全過程，出現(xiàn)寬大畸形的改變時(shí)提示室早的發(fā)生，在心電圖上表現(xiàn)為間期的延長。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，附子醇提組分在藥效劑量9 g及以上的等效劑量下，小鼠心電圖出現(xiàn)室早現(xiàn)象。結(jié)果見圖2。

圖2 附子醇提組分對(duì)小鼠心電圖QRS間期的影響

圖3 附子醇提組分對(duì)小鼠心電圖QT間期的影響

3.1.3 對(duì)PR間期的影響 給藥前，各個(gè)劑量組PR間期均在正常值范圍內(nèi)。給藥后，水提組分和全組分各個(gè)劑量組在不同時(shí)間點(diǎn)變化不明顯，120min內(nèi)沒有出現(xiàn)明顯延長。醇提組分的附子各個(gè)組分PR間期起伏變化，其中醇提組分的變化幅度最為顯著，但三個(gè)組分的變化在120min內(nèi)與給藥前自身比較均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PR間期是心房除極開始至心室開始除極的一段時(shí)間間隔，其時(shí)間延長可見于房室傳導(dǎo)阻滯，但從結(jié)果看，各個(gè)劑量下的變化沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在該藥效劑量下未出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯的毒副作用。

3.1.4 對(duì)QT間期的影響 給藥前，各個(gè)劑量組QT間期均在正常值范圍內(nèi)。給藥后，水提組分和全組分各個(gè)劑量組QT間期沒有顯著延長；醇提組分1.17g· kg-1組的延長程度最大，持續(xù)到藥后120min，其次1.95、1.56g·kg-1組在不同時(shí)間點(diǎn)也出現(xiàn)延長趨勢(shì)，分別與給藥前自身比較有不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。QT間期作為臨床上判斷惡性心律失常是否發(fā)生的關(guān)鍵指標(biāo)，反應(yīng)了心室整個(gè)活動(dòng)，因此醇提組分9～12g藥效劑量范圍內(nèi)可能有心律失常的毒副作用出現(xiàn)。結(jié)果見圖3。

3.1.5 對(duì)S-T段的影響 給藥前，各個(gè)劑量組S-T段均在正常值范圍內(nèi)。給藥后，較給藥前自身比較，水提組分和全組分的S-T段抬高不明顯，醇提組分9～15g劑量出現(xiàn)了S-T段的抬高，其中1.95g·kg-1組從藥后5min開始有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），持續(xù)到藥后120min；1.56g·kg-1組藥后10min出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），120min時(shí)基本回到給藥前水平；1.17g ·kg-1組在藥后30～60min內(nèi)也有一定統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。心電圖S-T段改變是反映心肌缺血性損傷程度較可靠的指標(biāo)，其升高或者降低的幅度直接反應(yīng)了心肌缺血的嚴(yán)重程度，在劑量為1.17g·kg-1時(shí)發(fā)現(xiàn)了S-T段的抬高，說明該劑量下附子醇提組分開始引起小鼠心肌缺血。數(shù)據(jù)見表1。

表1 附子醇提組分對(duì)正常小鼠心電圖S-T段的影響（mv，±s，n＝10）

表1 附子醇提組分對(duì)正常小鼠心電圖S-T段的影響（mv，±s，n＝10）

注：與自身給藥前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

組別給藥前給藥后5min10min30min60min90min120min 1.95g·kg-10.087±0.0300.172±0.027*0.195±0.032*0.299±0.056**0.324±0.033***0.216±0.061**0.164±0.044*1.56g·kg-10.092±0.0310.112±0.0430.213±0.034*0.222±0.057**0.245±0.051**0.148±0.043*0.100±0.031 1.17g·kg-10.108±0.0240.113±0.0270.176±0.0330.243±0.041**0.207±0.021*0.182±0.0270.113±0.019 0.78g·kg-10.088±0.0270.098±0.0450.105±0.0220.122±0.0340.108±0.0310.109±0.0230.093±0.031 0.39g·kg-10.091±0.0220.103±0.0310.097±0.0270.105±0.0310.115±0.0440.103±0.0510.089±0.063

3.2 附子不同組分對(duì)正常小鼠心臟毒性生化指標(biāo)影響

3.2.1 水提組分對(duì)正常小鼠心臟毒性生化指標(biāo) 水對(duì)照組AST、LDH、cTn-I指標(biāo)水平均在正常范圍內(nèi)。給藥后，各劑量組小鼠血清AST、LDH、cTn-I值均有不同程度的升高，與水對(duì)照組比較，最高劑量組的AST和LDH含量升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示在高劑量下附子水提組分會(huì)損傷心肌細(xì)胞，使胞漿中的酶溢出到細(xì)胞外，引起相應(yīng)酶含量的升高。數(shù)據(jù)見表2。

3.2.2 醇提組分對(duì)正常小鼠心臟毒性生化指標(biāo) 水對(duì)照組AST、LDH、cTn-I指標(biāo)水平均在正常范圍內(nèi)。給藥后，各劑量組小鼠血清AST、LDH、cTn-I值均有不同程度的升高，且從FC-4組（相當(dāng)于人日用量9 g）開始，三個(gè)指標(biāo)的升高顯著，與水對(duì)照組比較按劑量均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001、P＜0.01、P＜0.05），呈現(xiàn)劑量依賴性升高，cTn-I指標(biāo)的升高提示了此時(shí)的心肌細(xì)胞出現(xiàn)不可逆的損傷，發(fā)生心肌梗死的可能性增大。數(shù)據(jù)見表3。

表2 附子水提組分對(duì)正常小鼠心臟毒性生化指標(biāo)（±s，n＝10）

表2 附子水提組分對(duì)正常小鼠心臟毒性生化指標(biāo)（±s，n＝10）

注：與水對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

劑量AST活性（U／L）LDH濃度（U／L）cTn-I濃度（pg／m L）水對(duì)照組45.40±12.05 442.94±89.74 349.31±115.83 FS-1組61.24±11.57*534.78±90.51*432.69±100.11 FS-2組58.75±13.63 523.24±97.02 421.27±106.45 FS-3組50.43±12.41 502.53±101.23 413.94±118.83 FS-4組48.62±10.01 483.24±99.56 401.27±116.45 FS-5組48.13±12.92 470.90±119.36 399.02±105.25

表3 附子醇提組分對(duì)正常小鼠心臟毒性生化指標(biāo)（±s，n＝10）

表3 附子醇提組分對(duì)正常小鼠心臟毒性生化指標(biāo)（±s，n＝10）

注：與水對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

劑量AST活性（U／L）LDH濃度（U／L）cTn-I濃度（pg／mL）水對(duì)照組45.40±12.05 442.94±89.74 349.31±115.83 FC-1組71.32±16.24***525.00±76.76***758.35±127.34***FC-2組61.02±23.46**518.04±136.76**656.00±165.01***FC-3組54.96±10.06*475.54±88.51*632.91±95.49**FC-4組44.17±8.01 462.24±60.88 550.94±151.87*FC-5組47.99±11.80 452.32±130.80 538.97±160.11*

3.2.3 全組分對(duì)正常小鼠心臟毒性生化指標(biāo) 水對(duì)照組AST、LDH、cTn-I指標(biāo)水平均在正常范圍內(nèi)。給藥后，各劑量組小鼠血清AST、LDH、cTn-I值均有不同程度的升高，與水對(duì)照組比較，F(xiàn)Q-1組和FQ-2組血清AST、LDH含量升高顯著，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01、P＜0.05），說明該劑量下附子會(huì)引起細(xì)胞膜通透性增加，使胞漿中的酶透出到血液中引起血清中酶含量的升高。數(shù)據(jù)見表4。

表4 附子全組分對(duì)正常小鼠心臟毒性生化指標(biāo)（±s，n＝10）

表4 附子全組分對(duì)正常小鼠心臟毒性生化指標(biāo)（±s，n＝10）

注：與水對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

劑量AST活性（U／L）LDH濃度（U／L）cTn-I濃度（pg／m L）水對(duì)照組45.40±12.05 442.94±89.74 349.31±115.83 FQ-1組52.33±7.24**488.23±77.60**572.42±70.21*FQ-2組49.28±9.41*475.24±61.03*564.32±66.72 FQ-3組48.04±9.33 457.30±77.97 532.81±75.45 FQ-4組48.06±5.50 452.99±66.39 398.82±82.68 FQ-5組47.91±9.19 447.21±64.72 344.10±71.96

3.3 附子不同組分對(duì)正常小鼠心體比值的影響 水對(duì)照組的心體比值在正常值范圍內(nèi)，給藥后，水提組分的心體比值雖有升高，但與水對(duì)照組比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；醇提組分的心體比值升高明顯，與水對(duì)照組比較，從1.17 g·kg-1（相當(dāng)于人用量9 g）開始向高劑量呈現(xiàn)劑量依賴性；全組分僅1.95 g·kg-1下出現(xiàn)顯著升高，與水對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示，醇提組分對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生一定損害。數(shù)據(jù)見表5。

表5 附子不同組分對(duì)正常小鼠心體比值的影響（±s，n＝10）

表5 附子不同組分對(duì)正常小鼠心體比值的影響（±s，n＝10）

注：與水對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

0.491±0.052 0.491±0.052 0.491±0.052 1.95 g·kg-1組0.515±0.039 0.558±0.077**0.524±0.076*1.56 g·kg-1組0.501±0.040 0.541±0.096*0.518±0.065 1.17 g·kg-1組0.498±0.043 0.512±0.062*0.518±0.089 0.78 g·kg-1組0.493±0.037 0.489±0.047 0.516±0.061 0.39 g·kg-1組劑量水提組分醇提組分全組分水對(duì)照組0.481±0.057 0.488±0.034 0.491±0.042

4 討論

心電圖（ECG）記錄了心臟在每個(gè)心動(dòng)周期中生物電變化，能夠即時(shí)反應(yīng)患者心臟功能，因此是臨床中用于各種心臟疾病診斷的重要指標(biāo)，尤其是對(duì)多種心律失常的判斷具有十分重要的參考意義，例如心房波P波，當(dāng)其間期增大，則提示心房?jī)?nèi)可能出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯；心室波QRS波群，其延長改變提示室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯或者室性期前收縮；T波的高聳和S-T段的改變則更進(jìn)一步的提示心肌缺血和梗死的改變。這些指標(biāo)的病理性改變?yōu)榕R床治療提供切實(shí)可靠的依據(jù)，同時(shí)在結(jié)合相應(yīng)的其他檢測(cè)結(jié)果可以做成最好的治療方案，為臨床患者減輕痛苦。從本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，醇提組分對(duì)小鼠心電圖的P波時(shí)間、QRS間期、PR間期、QT間期以及S-T段出現(xiàn)了不同程度延長改變，尤其以1.17～1.95 g·kg-1劑量之間影響顯著，并且以QRS間期延長和S-T段的抬高為最主要的改變，說明在藥效劑量9～15 g之間，發(fā)揮“回陽救逆”功效的同時(shí)，對(duì)小鼠的心臟產(chǎn)生一定毒副作用，表現(xiàn)為室早發(fā)生時(shí)心電圖QRS間期寬大畸形和心肌梗死出現(xiàn)早期S-T段的顯著抬高。查閱相關(guān)附子毒性實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)附子對(duì)心臟的毒性主要表現(xiàn)在引起心律失常，也是以頻發(fā)性的室早為最常見[3-7]。因此，應(yīng)用有毒中藥附子治療疾病的同時(shí)要關(guān)注早期心電圖各波形的改變，關(guān)注藥效劑量下毒副作用的表達(dá)，才能更好的監(jiān)測(cè)附子不良反應(yīng)的發(fā)生，找到功效和毒性的關(guān)聯(lián)性，合理應(yīng)用藥物為臨床治療疾病服務(wù)。

心肌酶是心肌細(xì)胞內(nèi)的酶類物質(zhì)，具有催化心肌細(xì)胞代謝和調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞電活動(dòng)的作用。心肌酶的釋放量是心肌損害的主要標(biāo)志，在一定程度上反映心肌病變程度。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartateaminotransferase，AST）主要分布在心肌上，當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時(shí)，細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，大量的酶釋放入血，使得血清中AST含量明顯升高。LDH作為胞漿中的酶，也是只有在細(xì)胞受損時(shí)才可能大量溢出到胞外，LDH的增加反映細(xì)胞膜損傷的同時(shí)，也是心肌缺血的早期診斷指標(biāo)[8]。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中分析得出：附子15 g等效量下，均對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生一定的毒副作用，表現(xiàn)在AST的升高，其中醇提組分的損傷最為明顯，不僅表現(xiàn)在AST和LDH的升高，還表現(xiàn)cTn-I含量的顯著性升高，并且毒性劑量從9 g等效量發(fā)生。說明在藥效的高劑量下，應(yīng)用附子有可能引起心肌缺血的毒副作用，所以臨床應(yīng)用有毒藥物附子時(shí)要早期檢測(cè)這些毒性指標(biāo)的改變，盡早調(diào)整用量，使附子的藥效得到最大程度的發(fā)揮為患者減輕痛苦。

有毒中藥的毒性具有一些固有的特點(diǎn)，中藥毒性及其評(píng)價(jià)與功效密切相關(guān)，其毒性可以被認(rèn)知、控制和駕馭，才可以被安全、有效地在臨床中正確使用[9]。本次實(shí)驗(yàn)中，依據(jù)有毒中藥附子的藥典記載安全用藥范圍進(jìn)行“藥效-毒性”相關(guān)性研究，結(jié)果證明附子醇提組分的毒副作用顯著，會(huì)引起心肌缺血和梗死的心電圖和心肌酶譜的改變。因此，建立基于附子有效物質(zhì)基礎(chǔ)和毒性物質(zhì)基礎(chǔ)的“毒性—功效”的相關(guān)性研究模式，不孤立地評(píng)價(jià)毒性，而是放在功效的背景下綜合評(píng)價(jià)，平衡利弊才是有毒中藥科學(xué)應(yīng)用的關(guān)鍵。本次實(shí)驗(yàn)對(duì)附子“回陽救逆”功效下的“毒性—功效”的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)研究中，還沒有結(jié)合模型去探討，是我們下一步研究的重點(diǎn)和方向；同時(shí)，在中藥安全性評(píng)價(jià)中積極引進(jìn)毒理學(xué)先進(jìn)技術(shù)和手段，并建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥毒性評(píng)價(jià)的新思路、新方法，也是研究中需重視的技術(shù)方法[10]。只有這樣，像附子這樣的有毒中藥的毒性才可以被認(rèn)知、被控制和駕馭，有毒中藥在臨床實(shí)踐中才可以更加安全、更加合理、更具療效的應(yīng)用。

[1]神農(nóng)本草經(jīng)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1982.

[2]楊芬明，魯利純.實(shí)用毒性中藥學(xué)[M].北京：科技文獻(xiàn)出版社，1992.

[3]朱林平.附子毒性研究概況[J].江西中醫(yī)藥，2004，35（258）：53-55.

[4]陳學(xué)習(xí)，彭成.對(duì)附子毒性的再認(rèn)識(shí)[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，9（6）：7-8.

[5]梁汝圣，徐宗佩，任永麗，等.附子毒性辯證研究[J].吉林中醫(yī)藥，2008，28（7）：526-527.

[6]張延軍，王景超.急性烏頭堿中毒20例[J].陜西中醫(yī)，2007，25（2）：217-219.

[7]尚翠香，喬麗紅，王曉紅，等.綜合措施救治附子中毒致心跳呼吸驟停1例[J].陜西中醫(yī)，2009，30（10）：1396.

[8]李美平，孫國杰，尤行宏.頭針對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠的影響[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14（3）：3-5.

[9]孫蓉，黃偉，張亞囡，等.基于“藥性-功效-毒性”相關(guān)性的柴胡歷代文獻(xiàn)挖掘研究[J].中國藥物警戒，2010，7（11）：641-643.

[10]王榮梅，呂麗莉，黃偉，等.柴胡總皂苷的大鼠肝毒性機(jī)制與能量代謝異常的關(guān)系研究[J].中國中藥雜志，2011，36（18）：2557-2561.

（2014-01-06收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Efficacy-Toxicity Relevancy of Fuzi regarding its Effect of Restoring Yang and Saving from Collapse

Wang Yi1，2，Sun Rong1
（1 Shandong Research Academy of TCM，Jinan 250014，China；2 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，China）

Objective：To evaluate the impact of Fuzion ECG result of mice to explore the relevancy between efficacy and toxicity of Fuzi regarding its effect of restoring yang and saving from collapse.Methods：Different doses of Fuzi were given to mice by gavage，then observed the changes of ECG，measured AST，LDH，cTn-I and the change of heart body ratio.Results：Various Fuzi extract can lengthen interphase of QRS，elevate the segment of S-T，and increase AST，LDH and cTn-I according to the doses.alcohol extracts raised most significantly，and presented side effects at dose of 9 g.Conclusion：Fuzi’efficacy dose will cause ECG changes and myocardial injury，so monitoring toxicity below the efficacy doses should be paid attention to.To research the relevancy between efficacy and toxicity regarding the“Restoring yang and saving from collapse”effect can minimize toxicity and give full play to efficacy，so that Fuzi has better safety and efficacy.

Restoring yang and saving from collapse；Fuzi；Electrocardiogram；Efficacy-toxicity；Relevance evaluation

R285.5

A

10.3969／j.issn.1673-7202.2014.02.007

國家973計(jì)劃中醫(yī)基礎(chǔ)理論專項(xiàng)課題（編號(hào)：2009CB322802）

王懿，女，在讀碩士研究生，研究方向：中藥藥理與毒理

孫蓉，女，研究員，博導(dǎo)，博士，研究方向：中藥藥理與毒理，電話：（0531）82949843，E-mail：sunrong107＠163.com