2013年度全球最大規(guī)模研究再度證明碘克沙醇的臨床安全性

2013年度全球最大規(guī)模研究再度證明碘克沙醇的臨床安全性

2013年12月19日，由同濟大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院心內(nèi)科徐亞偉教授牽頭的95個醫(yī)學(xué)中心、20 185例中國患者使用等滲對比劑碘克沙醇的上市后監(jiān)測研究臨床試驗結(jié)果首次全文發(fā)表于英國放射學(xué)會唯一官方期刊《英國放射學(xué)雜志》。

“隨著血管造影和PCI新技術(shù)的快速發(fā)展，其適應(yīng)證也在不斷地擴展，介入手術(shù)量隨之呈現(xiàn)幾何級數(shù)增長。與此同時，PCI技術(shù)應(yīng)用中不可或缺的造影劑使用也隨之同步增長，特別是在一些復(fù)雜介入手術(shù)中，往往需要大劑量、反復(fù)多次使用造影劑。據(jù)了解，造影劑根據(jù)其滲透壓的不同可分為高滲、低滲和等滲造影劑三大類。目前臨床上廣泛使用的是以碘克沙醇為代表的等滲造影劑。其2001年被中國SFDA批準(zhǔn)。既往在中國進行的一項Ⅲ期研究樣本量較?。ü?20例患者，碘克沙醇組60例，對照組60例），并且對延遲發(fā)生的不良反應(yīng)未進行深入研究。德國曾于2010年對9515例CT血管造影使用碘克沙醇患者的急性不良反應(yīng)率進行了調(diào)查（急性不良反應(yīng)率0.75%）。另外，目前我國心血管病介入診療中廣泛應(yīng)用的非離子型等滲對比劑碘克沙醇，己于2009年被納入到國家醫(yī)保目錄，預(yù)期將來會更廣泛地使用。由于缺少中國人群的安全性數(shù)據(jù)（特別是延遲發(fā)生的藥物不良反應(yīng)），因此，有必要進行一個大規(guī)模的研究，收集中國人群使用該產(chǎn)品的上市后安全性數(shù)據(jù)。上市后監(jiān)測研究（PMS）是在臨床實際使用情況下從大樣本，非選擇性人群中進一步獲得藥物安全性和耐受性數(shù)據(jù)的有效方法。在真實世界中觀察碘克沙醇的安全性，在指導(dǎo)醫(yī)師進行臨床實踐的同時，以期達到更好的保護患者的目的。”這是“20 185位中國患者使用碘克沙醇（威視派克，GE）的前瞻性研究”牽頭專家徐亞偉教授做的背景介紹。

據(jù)介紹，自1895年發(fā)現(xiàn)X射線以后，對比劑也經(jīng)歷了100余年的發(fā)展歷程——從1928年苯酸鈉鹽用于靜脈腎盂造影應(yīng)用開始，對比劑應(yīng)用于臨床約有80年的歷史。20世紀50年代，首個離子型碘對比劑三甲苯-泛影酸，憑借其毒性低、濃度高的特點，開始廣泛應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)造影，迎來了現(xiàn)代對比劑的第一個突破性發(fā)展。目前仍在使用的各種離子型對比劑幾乎都是由它衍生出來的，但遺憾的是，離子型對比劑的副反應(yīng)發(fā)生率仍然相對高，腎臟耐受性差。60年代末，出現(xiàn)了非離子型單體對比劑甲泛葡胺，這是第一代非離子型對比劑，也是現(xiàn)代對比劑發(fā)展史上的第二個突破性進展。其滲透壓低，耐受性較離子型對比劑有了明顯提高，但性能不穩(wěn)定。1971年，首個第二代非離子型單體對比劑——碘帕醇面世，作為第二代非離子型低滲對比劑的代表，以其腎毒性低、性能穩(wěn)定、副反應(yīng)少等優(yōu)勢，迅速取代離子型對比劑應(yīng)用于CT增強檢查、心血管造影檢查和PCI手術(shù)。70年代中期至80年代，碘普羅胺、碘海醇等低滲對比劑相繼問世并廣泛應(yīng)用于介入診療中，標(biāo)志著對比劑發(fā)展史上的第三次突破。隨后，GE公司又推出了非離子型等滲二聚體對比劑——碘克沙醇，其滲透壓更低。需要說明的是，非離子型碘對比劑不與血漿蛋白發(fā)生結(jié)合，而是通過血流快速分布于身體各部位，并幾乎全部在24小時內(nèi)通過尿液排泄。

客觀地說，目前關(guān)于心血管介入患者CIN發(fā)生率和對比劑種類的相關(guān)比較研究已經(jīng)開展了較多，且主要集中于非離子型低滲對比劑與非離子型等滲對比劑兩者之間的比較，但具有共同的局限性——每項研究的入組例數(shù)相對有限。其中，2003年發(fā)表的 NEPHRIC研究，入選129例患者；2007年6月公布的 CARE研究，入選414例患者；ACC2008公布的 CONTRAST研究，入選324例患者；之前最大規(guī)模的臨床試驗是德國一項入組9515例患者的研究。需要強調(diào)的是，這些研究提示術(shù)者，無論選擇等滲或者低滲對比劑，術(shù)前對患者進行危險分層，術(shù)中減少造影劑的使用量和圍手術(shù)期的充分水化對于預(yù)防CIN顯得十分重要，這些預(yù)防工作也是最基本的措施。同時，國外的多項雙盲、隨機、與其他造影劑對比的研究已經(jīng)評估了碘克沙醇的安全性，使用碘克沙醇出現(xiàn)的中度至重度不適感明顯低于碘海醇、碘克酸、碘普羅胺和碘帕醇。相比碘美普爾和碘海醇，碘克沙醇引起的注射部位疼痛和熱感更低。通過上述結(jié)果，我們迫切需要一個大規(guī)模多中心的臨床研究，來進一步證實碘克沙醇的安全性，同時對其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施進行研究。

資料顯示，碘克沙醇作為一種新型的非離子型、等滲的雙體含碘造影劑，各種臨床應(yīng)用濃度的碘克沙醇即用型溶液在加入電解質(zhì)后均與血液等滲，因為等滲，所以對血流動力學(xué)和電生理的影響較小，注入血液后不會引起血漿滲透壓的改變，使局部細胞內(nèi)外和血管內(nèi)外發(fā)生液體轉(zhuǎn)移的可能性減小，從而減小細胞形態(tài)改變和血管舒縮改變，減輕了病人的不適和不良反應(yīng)。國外進行的一項對比研究顯示，碘克沙醇所致的注射部位疼痛和發(fā)熱感明顯少于低滲造影劑碘美普爾。另兩項國外研究還表明，碘克沙醇可明顯降低已有腎損害和糖尿病高?；颊甙l(fā)生造影劑腎病的危險性。

鑒于對比劑主要用于診斷而不是治療，所以與治療性藥物相比，它們的安全性界值需要更高，安全性特征也需要更好，因此，通過大樣本、非選擇性的上市后監(jiān)測使用碘克沙醇的患者群，有助于全面獲得其用在臨床應(yīng)用中的安全性資料。為此，在徐亞偉教授和呂濱教授的協(xié)同組織下，在95個研究中心共入組了20185例患者使用研究藥物碘克沙醇，觀察其臨床安全性，成為目前全球最大規(guī)模的對比劑相關(guān)臨床研究。此外，本研究過程中失訪的患者極少，僅為0.08%。

據(jù)報道，本研究為描述性臨床試驗，共有國內(nèi)19個省市95家研究中心參與，研究自2011年7月正式啟動，2012年10月試驗結(jié)束。是一項前瞻性、非干預(yù)、多中心、開放設(shè)計臨床試驗。研究的主要目的是分析各種適應(yīng)證［包括冠脈CT血管造影（CCTA）/CT增強（CECT）、介入放射（IR）、采用或不采用經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）的冠脈造影（CAG）］的中國人群使用碘克沙醇的藥物不良反應(yīng)。評估碘克沙醇用于中國人群中的安全性特征，該研究的設(shè)計是入組2萬名患者?；谶@一樣本量，可以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率為1.5/10 000的罕見ADR。次要目的：①評估急性發(fā)生和延遲發(fā)生藥物不良反應(yīng)（ADR）的潛在風(fēng)險因素；②評價碘克沙醇給藥后的患者不適感（注射部位疼痛、熱感或冷感）。本臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計學(xué)分析遵循臨床研究的GCP指導(dǎo)原則。

研究結(jié)果顯示，使用碘克沙醇后的不良反應(yīng)患者總發(fā)生率為1.52%，其中急性不良反應(yīng)患者總發(fā)生率 0.58%，最常見的為最常見的為胃腸系統(tǒng)疾病，發(fā)生率為0.22%，包括惡心、嘔吐等；延遲不良反應(yīng)患者總發(fā)生率0.97%，最常見于皮膚及皮下組織類疾病，發(fā)生率為0.68%，包括皮疹、蕁麻疹等；嚴重不良反應(yīng) 0.01%（1例是 PCI術(shù)中出現(xiàn)過敏性休克，1例是急性過敏反應(yīng)并發(fā)冠脈痙攣），無與碘克沙醇相關(guān)的死亡病例報道。從檢查類型來看，不良反應(yīng)最多見于冠脈CT血管造影（3.18%）增強，其次為CT造影（2.15%）。多因素回歸分析顯示，患者不良反應(yīng)發(fā)生率與女性、靜脈使用對比劑、體重≥80公斤、年齡＜65歲、注射造影劑流速、患者有既往發(fā)生對比劑反應(yīng)史高度相關(guān)。碘克沙醇給藥后的患者不適感：94.8%的患者不適感為無或輕度。

在該研究風(fēng)險因素的分析中，既往發(fā)生過對比劑反應(yīng)的患者以及低年齡組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高，這與國外的風(fēng)險因素相關(guān)分析一致。但在該研究中，有高血壓的患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于無此風(fēng)險因素的患者，但國外的研究中未提示這一結(jié)果。

在進行冠脈CT血管造影/CT增強檢查中不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他檢查類型。靜脈穿刺狀態(tài)“差”的患者不良反應(yīng)發(fā)生率也高于“適中”的患者，研究中雖出現(xiàn)穿刺狀態(tài)“好”的患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于“適中”的患者，但兩組發(fā)生率之間比較無差異。靜脈穿刺患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯高于動脈穿刺患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率。同時研究結(jié)果還顯示不同給藥劑量組間不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異。

研究結(jié)果也顯示碘克沙醇進行預(yù)熱的患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于未預(yù)熱的患者。碘類造影劑使用前進行預(yù)熱至體溫水平（37℃）能降低造影劑的粘度，而且在靜脈注射使用中能減少不良事件的發(fā)生率和加快造影劑輸入靜脈的速度。一項行CT檢查的造影劑研究結(jié)果顯示，在靜脈內(nèi)注射碘帕醇300的患者中，當(dāng)注射流速＜6 ml/秒時，造影劑是否預(yù)熱（加熱至37℃）與不良事件的發(fā)生率無明顯相關(guān)性；在靜脈內(nèi)注射較為粘性的碘帕醇370患者中，未預(yù)熱組出現(xiàn)了高于預(yù)熱組近三倍的滲出液情況，以及較多的不良事件。

亞組分析中，①動/靜脈穿刺狀態(tài)為“好”的患者，靜脈穿刺患者不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于動脈穿刺患者；②進行自動高壓注射碘克沙醇的患者不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著高于手工注射的患者；③多數(shù)患者使用碘克沙醇后無疼痛和熱、冷的不適感，且具有不適感的患者均以輕度為主，這可能與碘克沙醇的等滲特點有關(guān)。動/靜脈穿刺狀態(tài)與疼痛感、熱感、冷感和整體不適感的發(fā)生率有明顯的相關(guān)性，研究顯示穿刺狀態(tài)“好”的患者發(fā)生率最低，穿刺狀態(tài)“差”的患者發(fā)生率最高，這與國外已報道的造影劑研究結(jié)果相似。研究藥物碘克沙醇在使用前進行預(yù)熱的患者中，除注射部位冷感外，疼痛感、熱感和整體不適感的發(fā)生率均高于未預(yù)熱的患者。本研究中，進行自動高壓注射碘克沙醇的患者較多，結(jié)果顯示手動注射碘克沙醇的患者疼痛感和冷感的發(fā)生率均高于自動高壓注射碘克沙醇的患者，而熱感則相反。

該項全球最大的碘克沙醇安全性臨床研究，表明研究等滲對比劑碘克沙醇在中國人群中是一種安全性和耐受性好的對比劑。碘克沙醇的安全性再次得到了證實。同時，明確了哪些患者是發(fā)生不良反應(yīng)事件的高危人群，哪些措施可以減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。更為重要的是，該項臨床試驗入組人群為常規(guī)進行各項需要對比劑注射的患者，同時患者來自95個不同的中心，這也保證了該試驗應(yīng)用于臨床的適用性、可靠性極高，而發(fā)生偏倚的可能性降至了最低。因此，該試驗結(jié)果對指導(dǎo)臨床工作者從選擇性使用碘克沙醇轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｒ?guī)使用碘克沙醇提供了依據(jù)。