主動(dòng)脈夾層的病因?qū)W研究進(jìn)展

彭源 楊建安 劉銀河 王湘

綜 述

主動(dòng)脈夾層的病因?qū)W研究進(jìn)展

彭源 楊建安 劉銀河 王湘

作者單位：421000 湖南省衡陽(yáng)市，南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院（彭源）；深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院心血管外科（楊建安），檢驗(yàn)科（劉銀河）

主動(dòng)脈夾層； 病因?qū)W

主動(dòng)脈夾層（aortic dissection，AD）是一種病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展快、死亡率高的急性主動(dòng)脈疾病。主動(dòng)脈夾層始發(fā)于主動(dòng)脈壁內(nèi)膜和中層撕裂形成內(nèi)膜撕裂口，使中層直接暴露于管腔，主動(dòng)脈腔內(nèi)血液在脈壓的驅(qū)動(dòng)下，經(jīng)內(nèi)膜撕裂口直接穿透病變中層，將中層分離成夾層[1]。AD的每年發(fā)病率是0.005‰～0.030‰，男女發(fā)病率之比為 2～5∶1[2]。每個(gè)主動(dòng)脈夾層患者的發(fā)病機(jī)制不可一概而論，只能說(shuō)在正常的主動(dòng)脈中膜組織各個(gè)成分處于一種相對(duì)平衡的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定中，一旦這種平衡被打破，主動(dòng)脈中膜組織的結(jié)構(gòu)將會(huì)發(fā)生變化，從而功能也會(huì)相應(yīng)地發(fā)生改變，加之各種危險(xiǎn)因素周而復(fù)始地長(zhǎng)期損害，最終導(dǎo)致了主動(dòng)脈夾層的發(fā)生。本文在復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，試就主動(dòng)脈夾層的病因?qū)W研究進(jìn)展作一綜述。

1 高血壓

62%～78%的AD患者有高血壓[3]。長(zhǎng)期高血壓可刺激平滑肌細(xì)胞增生、增殖，合成分泌能力增強(qiáng)，主動(dòng)脈壁彈力纖維和膠原纖維的形態(tài)和比例發(fā)生改變，膠原對(duì)彈性蛋白的比例增加，膠原蛋白、蛋白多糖和纖維粘連蛋白生成增多[4]，使得其僵硬度增加，血管內(nèi)膜容易撕裂而引起動(dòng)脈夾層[5]。研究表明，高血壓患者胸主動(dòng)脈滋養(yǎng)血管血流減少，這將可能增加胸主動(dòng)脈中膜外層的僵硬度并產(chǎn)生板層間的剪應(yīng)力而引起主動(dòng)脈夾層的發(fā)生[6]。血液對(duì)血管壁產(chǎn)生的縱向和橫向切應(yīng)力均增大。一方面橫向切應(yīng)力的增加使中層平滑肌代償性增加，彈力纖維增多，代償性對(duì)抗切應(yīng)力增加，當(dāng)切應(yīng)力的增加超過(guò)中層的代償能力時(shí)則引起中層結(jié)構(gòu)破壞，易發(fā)生夾層。另一方面，縱向切應(yīng)力的增加則易使主動(dòng)脈分層。高血壓引起AD與主動(dòng)脈中層結(jié)構(gòu)特征也有很大關(guān)系。中層內(nèi)1/3和外2/3的擴(kuò)張性不同，外2/3的擴(kuò)張性比內(nèi)層強(qiáng)，當(dāng)作用于血管壁的切應(yīng)力異常增加時(shí)，由于這兩部分的擴(kuò)張程度不同，主動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了明顯的變化,主要表現(xiàn)為內(nèi)徑擴(kuò)大，內(nèi)膜、中膜厚度增大，彈性降低，僵硬度增大，并且隨著高血壓分級(jí)的增加上述變化加重，從而易發(fā)生夾層[2]。

2 遺傳性疾病

2.1 馬凡綜合征（Marfan syndrome，MFS） MFS是一種常染色體顯性遺傳病，是由編碼一種結(jié)締組織蛋白即原纖維蛋白-1（fibrillin-1，F(xiàn)BN1）的基因突變所致。該基因定位于染色體15q21.1[7]。Hutchinson等[8]研究發(fā)現(xiàn)，微纖維蛋白-1（fibrillin-1，F(xiàn)BN1）不僅僅是一種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，還有通過(guò)控制腫瘤生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）組織中釋放量來(lái)調(diào)節(jié)其介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的作用。在細(xì)胞外基質(zhì)中FBN-1能與TGF-β結(jié)合，是TGF2β的組織貯存池，細(xì)胞外基質(zhì)中FBN-1的含量決定TGF-β組織中的釋放量。Lee等[9]的研究還發(fā)現(xiàn)，編碼微纖維蛋白-2（fibrillin-2，F(xiàn)BN2）的基因突變，在非典MFS中發(fā)揮了重要致病作用。FBN-2主要存在于一些彈性組織中，如主動(dòng)脈中層，主要功能是在早期彈性纖維裝配過(guò)程中發(fā)揮作用。Honglien等[10]發(fā)現(xiàn)MFS患者主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和主動(dòng)脈血管壁結(jié)構(gòu)損壞的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)除了有囊性中層壞死外，MFS患者主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞存在廣泛嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)異常，平滑肌細(xì)胞內(nèi)有占據(jù)胞質(zhì)區(qū)大部的大量空泡和塊狀物；很多位于彈性薄板層間的平滑肌細(xì)胞斷裂。

2.2 Ehler-Danlos綜合征 （Ehlers-Danlos syndrome，EDS） EDS為一組遺傳性結(jié)締組織病，共有6種臨床類型，其中血管型EDS（Ⅳ型）由編碼Ⅲ型膠原的基因COL3A1突變所致。該基因定位于2q24.32q31位，為常染色體顯性遺傳，主要累及心血管系統(tǒng)。先天性血管壁Ⅲ膠原缺乏、組織薄弱、脆性增加導(dǎo)致假性動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層形成[11]。此外，EDS患者由于Ⅳ型膠原改變，使主動(dòng)脈壁脆弱，易于撕裂導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層[2]。

2.3 家族性胸主動(dòng)脈瘤（Familial aortic dissections，F(xiàn)ADs） 主動(dòng)脈中膜平滑肌細(xì)胞缺失，彈性纖維減少，黏多糖類物質(zhì)的蓄積，原膠原合成物出現(xiàn)缺陷[12]。Coady等[13]對(duì)589例胸主動(dòng)脈瘤（TAA）患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有家族史的患者其動(dòng)脈瘤增大速度為0.22 cm/年，明顯高于散發(fā)性和馬凡綜合征患者（0.03和0.10 cm/年），家族性TAA多呈常染色體顯性遺傳（38.5%）。Albornoz等[14]對(duì)88個(gè)非馬凡綜合征的TAA家系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其中70個(gè)家譜（76.9%）呈顯性遺傳。家族性胸主動(dòng)脈瘤和夾層（家族性TAAD）系統(tǒng)的研究表明，在非綜合征TAAD患者中約有20%有陽(yáng)性主動(dòng)脈瘤家族史?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的6個(gè)TAAD致病基因位點(diǎn)分別定位于染色體11q23.2-q24 （AAT1）、5q13-14 （AAT2）、3p24-25（AAT3）、16p12.2-p13.13（AAT4）、9q33-q34（AAT5）和 15q24-26（AAT6）上[15-20]。

2.4 主動(dòng)脈瓣二葉畸形（BAV） BAV為主動(dòng)脈瓣的先天性異常，可引起升主動(dòng)脈擴(kuò)張，在總?cè)巳褐械陌l(fā)病率約1%，呈家族聚集性，并且在患者的一級(jí)親屬中有9%的發(fā)病率[2]。較早研究發(fā)現(xiàn)，75%曾行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的BAV患者經(jīng)活組織檢查證實(shí)有升主動(dòng)脈中層囊性壞死，這種改變?cè)谛蓄愃剖中g(shù)的三葉式主動(dòng)脈瓣患者中只有14%[21]。BAV患者的主動(dòng)脈瘤組織有更多的淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)和平滑肌細(xì)胞凋亡，這表明BAV患者主動(dòng)脈瘤動(dòng)脈壁較其他主動(dòng)脈瘤患者更薄弱[22]，為AD的發(fā)生創(chuàng)造了條件。

2.5 Turner綜合征（Turner syndrome，TS） TS 是一種伴X染色體異常的遺傳性疾病，近年來(lái)其與主動(dòng)脈夾層的關(guān)系逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。Carlbon和Silborbaeh[23]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生TS并發(fā)主動(dòng)脈夾層的患者平均年齡為30.7歲（4～64歲），其中有35%伴先天性心臟?。ǘ~式主動(dòng)脈瓣、主動(dòng)脈縮窄），14%伴系統(tǒng)性高血壓，兩者都伴有者占40%，兩者都不伴有者占11%。主動(dòng)脈壁發(fā)育不良和高血流壓力的作用可能為T(mén)S患者易發(fā)主動(dòng)脈夾層的原因，也有可能TS為AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

2.6 Loeys-Dietz綜合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS） LDS是一種廣泛涉及全身多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病，其表型復(fù)雜，特征性三聯(lián)癥表現(xiàn)為：主動(dòng)脈迂曲與主動(dòng)脈瘤和夾層，眼距過(guò)寬（器官距離過(guò)遠(yuǎn)），懸雍垂裂或腭裂[24]。該病為編碼轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B受體1和2（TGFBR1和TGFBR2）基因突變所致[25]，其分別定位于染色體9q33-q34、3p22。對(duì)TGFBR2基因突變型LDS患者組織學(xué)分析顯示，主動(dòng)脈血管壁中層彈性基質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，膠原沉著增加，彈性硬蛋白含量減少，彈性纖維混亂。超微結(jié)構(gòu)分析顯示，彈性硬蛋白沉著物和血管平滑肌細(xì)胞之間的聯(lián)系減少[14]。TGF-B受體突變所致LDS患者多系統(tǒng)表現(xiàn)復(fù)雜機(jī)制仍在探索當(dāng)中[26]。

2.7 Noonan綜合征 Noonan綜合征是一種常染色體突變的遺傳性疾病，突變基因位于PTPN11。該基因編碼一種蛋白質(zhì)，即為酪氨酸磷酸酶11，這種蛋白質(zhì)可將生長(zhǎng)因子、趨化因子、激素轉(zhuǎn)化為信號(hào)子的作用[27]。有關(guān)它在主動(dòng)脈夾層疾病中所起的作用仍在進(jìn)一步的研究當(dāng)中。

3 動(dòng)脈粥樣硬化

Hardean等[28]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的主動(dòng)脈瘤和夾層主要發(fā)生在胸降主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈，而升主動(dòng)脈則罕見(jiàn)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解的平衡狀態(tài)是由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）比例決定，當(dāng)MMPs/TIMPs比例增高時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)分解破壞加重，斑塊易于破裂，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化潰瘍形成和壁內(nèi)血腫出現(xiàn)[29]。血管內(nèi)膜增厚、粥樣斑塊形成、動(dòng)脈僵硬度增加可壓迫主動(dòng)脈中層的滋養(yǎng)血管[30]，或動(dòng)脈硬化侵及動(dòng)脈中層血管致動(dòng)脈血供削弱造成血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄，從而使主動(dòng)脈中層營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致主動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞和彈力纖維發(fā)生變性、斷裂、溶解或消失，甚至為小的瘢痕組織所代替，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡。這些病理及細(xì)胞分子生物學(xué)特點(diǎn)均造成了主動(dòng)脈中層結(jié)構(gòu)的薄弱，促使 AD的發(fā)生，并在發(fā)展過(guò)程中起了推動(dòng)作用[2]。Coady等[31]的臨床研究顯示，并不是所有的動(dòng)脈粥樣硬化病理類型都是主動(dòng)脈夾層的高危因素，但動(dòng)脈粥樣硬化潰瘍和壁內(nèi)血腫這兩種病理改變與主動(dòng)脈夾層形成有著明顯的相關(guān)性。

4 炎癥反應(yīng)

自發(fā)性免疫性疾病可能會(huì)影響中膜的滋養(yǎng)血管，加重主動(dòng)脈壁的營(yíng)養(yǎng)缺乏。Ohara等[32]對(duì)比分析6例自身免疫性疾?。?例患SLE）伴發(fā)的動(dòng)脈瘤和391例動(dòng)脈粥樣硬化引起的動(dòng)脈瘤發(fā)現(xiàn)，兩者均有內(nèi)膜增生、中膜萎縮、外膜纖維化等特點(diǎn)，但前者常出現(xiàn)更廣泛性中膜彈力纖維的破壞。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎患者發(fā)生主動(dòng)脈瘤的概率是健康人的19倍[33]。三期梅毒主要侵犯升主動(dòng)脈，引起動(dòng)脈中外膜滋養(yǎng)血管壁顯著增厚、狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致平滑肌缺血性壞死和彈力板灶狀破壞，可引起 AD。

5 醫(yī)源性損傷及其他因素

醫(yī)源性AD通常與創(chuàng)傷性逆行性導(dǎo)管介入術(shù)有關(guān)，或發(fā)生于瓣膜、動(dòng)脈術(shù)中術(shù)后，或亦與動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)有關(guān)[2]。有報(bào)道認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化的程度和醫(yī)源性?shī)A層的形成相關(guān)[34]。外傷及精神刺激也可成為AD發(fā)生的誘發(fā)因素，已有外傷性AD的多例報(bào)道。其產(chǎn)生的機(jī)制是位于固定和相對(duì)不固定交界處的主動(dòng)脈在鈍力作用下發(fā)生扭曲引起中層裂傷。最常見(jiàn)的部位為主動(dòng)脈峽部，但若不合并存在中層的退行性變，這種夾層通常很局限，很少出現(xiàn)廣泛的夾層。

年齡和性別也被視作主動(dòng)脈夾層的相對(duì)危險(xiǎn)因素。高齡者相對(duì)于低齡者更易患主動(dòng)脈夾層[35]，男性相對(duì)于女性更易患主動(dòng)脈夾層[36]。

可卡因已被認(rèn)為是正常血壓的健康個(gè)體發(fā)生AD的一個(gè)原因[37]。濫用可卡因期間發(fā)生夾層的可能機(jī)制是兒茶酚胺誘導(dǎo)的血壓急驟升高，引起主動(dòng)脈壁上壓力差的突然升高而導(dǎo)致內(nèi)膜撕裂。

突然停用β受體阻滯劑繼發(fā)的血壓突然反彈升高也被報(bào)道是AD的原因之一，其機(jī)制可能與可卡因誘導(dǎo)的AD相似[38]。

妊娠期血容量增加致使左心室輸出量增加，血流對(duì)主動(dòng)脈壁的沖擊力增加；此外雌激素抑制膠原蛋白和彈性纖維在主動(dòng)脈壁的沉積，孕激素則促進(jìn)非膠原蛋白在血管壁的沉積，使血管壁彈性降低而脆性增加，可促進(jìn)AD的形成[39]。

左心發(fā)育不全綜合征與11號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端約20 Mb堿基對(duì)的缺失及縫隙連接蛋白43基因的點(diǎn)突變有關(guān)[40，41]。此種遺傳缺陷表現(xiàn)為主動(dòng)脈中層膠原和纖維組織變性，使其易發(fā)生囊性壞死而致內(nèi)膜缺乏支撐，最終在血流沖擊下形成動(dòng)脈夾層。

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Etiology research progress of aortic dissection

Aortic dissection； Etiology

楊建安，E-mail：yangjianan@hotmail.com

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A

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