心肌缺血相關(guān)炎癥因子的研究進(jìn)展

汪 軍，孫莉莉，李 斌

（1閬中市人民醫(yī)院骨科，閬中 637400；2第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，西安 710032；3松滋市人民醫(yī)院心內(nèi)科，松滋 434200）

心肌缺血是指心臟的血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。心肌缺血最主要、最常見的病因是冠狀動脈粥樣硬化（coronary atherosclerosis，CAS），CAS的形成是一個復(fù)雜的慢性炎癥過程，有多種類型的細(xì)胞及多種細(xì)胞因子、生長因子參與了這一過程。在動脈粥樣硬化（atherosclerosis，ATS）的早期，單核細(xì)胞聚集在血管內(nèi)膜病變處，隨后進(jìn)入內(nèi)膜下，并激活、分化形成巨噬細(xì)胞，在其吞噬大量脂質(zhì)后形成泡沫細(xì)胞，成為脂質(zhì)條紋的基礎(chǔ)?；罨木奘杉?xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、生長因子、某些蛋白酶以及活性氧或自由基[1]，后者能進(jìn)一步氧化低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）分子形成氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）而損傷血管內(nèi)皮[2,3]。慢性炎癥出現(xiàn)于ATS的各個不同時期，粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展涉及多種病理生理學(xué)機(jī)制，是由于機(jī)體產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)所誘發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)所導(dǎo)致的。本文主要介紹與CAS的形成密切相關(guān)的細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），以及它們導(dǎo)致心肌缺血形成的機(jī)制。

1 CAS與心肌缺血

1.1 CAS的形成機(jī)制

CAS的形成是一個慢性炎癥過程，LDL經(jīng)過被動擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血管壁，被內(nèi)皮下組織捕獲，然后被巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的活性氧氧化成為輕度修飾LDL（minimally modified LDL，mm-LDL）和ox-LDL。mm-LDL刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞炎癥因子和細(xì)胞黏附分子，吸引單核細(xì)胞至損傷部位并促進(jìn)單核細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞。黏附后，單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下空隙，并在細(xì)胞因子的影響下分化成巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體過量攝取ox-LDL形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子、酶、生長因子和活化T細(xì)胞釋放的生長因子一起，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥進(jìn)程，并促進(jìn)平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移進(jìn)入內(nèi)膜。進(jìn)入內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞也攝取脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞。內(nèi)膜泡沫細(xì)胞增多，逐漸形成肉眼可見的脂質(zhì)條紋，其產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)沉積于局部，進(jìn)一步形成動脈粥樣斑塊。同時，當(dāng)血管壁內(nèi)的血小板活化因子增多，使血小板黏附和聚集在內(nèi)膜上，釋放出血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、血小板源生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子和纖溶酶原激活劑抑制物等，促使內(nèi)皮細(xì)胞損傷和增生、LDL侵入、單核細(xì)胞聚集、平滑肌細(xì)胞增生和游離，逐漸聚集形成粥樣斑塊[1]。由此可見，CAS的形成是由機(jī)體產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)所誘發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)過程，其中，涉及到多種細(xì)胞因子和細(xì)胞黏附分子共同的復(fù)雜作用。

1.2 CAS導(dǎo)致的心肌缺血

導(dǎo)致心肌缺血的原因是多方面的，包括：血壓降低、主動脈供血減少、冠狀動脈阻塞，直接導(dǎo)致的心臟供血減少；心瓣膜病、血黏度變化、心肌本身病變等引起的心臟供血減少；心臟供血沒有減少，但心臟氧需求量增加，出現(xiàn)心肌相對缺血。而CAS是導(dǎo)致心肌缺血產(chǎn)生的最主要原因，當(dāng)CAS時，血管壁上形成斑塊，而血流動力學(xué)，生物力學(xué)因素（包括血壓、脈壓、心臟收縮、冠狀動脈血管痙攣、斑塊內(nèi)毛細(xì)血管出血、管壁應(yīng)力）及介入手術(shù)機(jī)械外力直接或間接引起穩(wěn)定斑塊的破裂，破裂的斑塊隨血流在動脈中重新分布，并在血小板活化因子的作用下逐漸聚集形成血栓，血栓進(jìn)一步增大能使動脈壁狹窄乃至血管閉塞，造成冠狀動脈供血不足，心肌缺血、缺氧，表現(xiàn)出一系列的受損癥狀[4]，如胸悶、憋氣、心絞痛、心肌梗死甚至猝死等，其中最常見的臨床表現(xiàn)為心絞痛。

2 與心肌缺血相關(guān)的炎癥因子

如上所述，炎癥反應(yīng)貫穿于CAS的發(fā)生、發(fā)展及引發(fā)心肌缺血的全過程。由CAS進(jìn)一步惡化引發(fā)的心肌缺血，是一個慢性炎癥反應(yīng)過程。在炎癥級聯(lián)反應(yīng)過程中涉及到多種炎癥因子和免疫細(xì)胞，而細(xì)胞因子在這一過程中起著不可忽視的作用，各種細(xì)胞因子之間的相互作用，是導(dǎo)致此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。另外，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等蛋白質(zhì)也發(fā)揮著重要的作用。

細(xì)胞因子是一種低相對分子質(zhì)量的多肽類物質(zhì)，主要包括IL、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、TNF、TGF等，機(jī)體內(nèi)各類組織細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子作為免疫反應(yīng)中的基本介質(zhì)，在心肌缺血后炎癥損傷過程中具有廣泛的作用，可以直接或間接參與炎癥細(xì)胞的活化和浸潤，在CAS引發(fā)的心肌缺血損傷過程中起重要作用[5]。其可以根據(jù)在炎癥反應(yīng)中的作用分為促炎因子和抗炎因子。IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、干擾素（interferon，IFN）等可促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集、活化和炎癥介質(zhì)的釋放，抗炎因子主要有IL-4、IL-10、IL-13、TGF-γ等。炎癥反應(yīng)一旦被觸發(fā)，細(xì)胞因子便立即參與到ATS的發(fā)生、發(fā)展過程中來。IL-1和TNF-α能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）-1、ICAM-2、血管細(xì)胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）-1、選擇素P和選擇素E[2,6]。

2.1 IL

IL是由多種細(xì)胞（主要是淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞）產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，其主要作用于T細(xì)胞、B細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等多種靶細(xì)胞，通過靶細(xì)胞上的受體來傳遞免疫信息，激活、調(diào)控細(xì)胞的生長、分化和增殖成熟，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與某些疾病的病理過程。IL的種類很多，包括：IL-1（引起發(fā)熱，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖分化）；IL-2（又稱T細(xì)胞生長因子）；IL-3（刺激骨髓多能干細(xì)胞增殖分化）；IL-4（過敏介質(zhì)，與變態(tài)反應(yīng)關(guān)系密切）；IL-5（刺激B細(xì)胞、T細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgA類抗體）；IL-6，IL-7（誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化），IL-8（趨化因子），IL-10，IL-12，IL-13（抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性細(xì)胞因子）和IL-18等，本文主要介紹IL-1、IL-6、IL-10、IL-18在CAS形成中的作用。

2.1.1 IL-1 IL-1又稱淋巴細(xì)胞刺激因子，IL-1家族由3種同源性蛋白質(zhì)組成，即IL-1α、IL-1β和IL-1γ，是一類前炎癥細(xì)胞因子[7]。IL-1α和IL-1β都是促炎反應(yīng)的主要誘導(dǎo)劑，可改變內(nèi)皮的許多功能，如抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，進(jìn)而引起單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的聚集、浸潤并牢固黏附于內(nèi)皮，同時也刺激內(nèi)皮產(chǎn)生促凝活性物質(zhì)以促進(jìn)血栓形成，在動脈粥樣硬化形成過程中起著重要作用。IL-1可以刺激B細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)T細(xì)胞增殖；下調(diào)抗血栓蛋白C/蛋白S；引起內(nèi)皮細(xì)胞合成IL-6、IL-8[8]。

2.1.2 IL-6 IL-6是由184個氨基酸殘基組成的糖蛋白，人的IL-6基因位于第6號染色體。IL-6的主要生物學(xué)作用包括[9]：（1）趨化、活化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞；（2）促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和其他炎癥遞質(zhì)，增強(qiáng)局部的炎癥反應(yīng)；（3）促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放凝血因子，啟動凝血過程；（4）誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成纖維蛋白原、CRP等急性期蛋白，是肝釋放急性期蛋白的最強(qiáng)刺激因子；（5）干擾脂質(zhì)代謝和介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；（6）直接促進(jìn)骨髓造血，增加血小板數(shù)目和活性；（7）可刺激基質(zhì)降解酶的合成，侵蝕斑塊內(nèi)的基質(zhì)，從而導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊破裂。IL-6在炎癥反應(yīng)、ATS和高血壓的發(fā)生、發(fā)展及血栓形成中起著重要作用，參與多種疾病的病理過程[10,11]，如血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，而IL-6又可使血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）和成纖維細(xì)胞增殖，最終造成周圍血管阻力增高，引起高血壓。IL-6作為一種多功能因子，在炎癥反應(yīng)和ATS之間起著必不可少的橋梁作用，在粥樣硬化的動脈內(nèi)，IL-6的mRNA含量是非粥樣硬化動脈內(nèi)的10～40倍[12,13]。

2.1.3 IL-10 IL-10是一種多細(xì)胞源性細(xì)胞因子。正常生理狀態(tài)下人體內(nèi)IL-10的濃度極低，當(dāng)受到某些外界因素（如妊娠、紫外線照射等）作用時，IL-10的分泌增加。IL-10是重要的炎癥調(diào)控因子，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。IL-10抗炎作用的主要機(jī)制是：（1）抑制某些炎性因子（如IL-2、IL-1B、TNF-A、IFN-C等）的合成和活性；（2）抑制單核細(xì)胞貼壁；（3）抑制某些黏附分子和趨化因子的產(chǎn)生及功能發(fā)揮，如巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）、單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、巨噬細(xì)胞分泌的IL-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-5（macrophage inflammatory protein-5，MIP-5）等；（4）抑制炎癥過程中內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。IL-10不僅能抑制由ox-LDL導(dǎo)致的核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor-κB，NF-κB）的活化還能部分阻斷脂多糖對NF-κB的協(xié)同作用[14]，IL-10通過阻礙基因轉(zhuǎn)錄抑制IL-1、TNF-A和IL-6等促炎癥細(xì)胞因子的合成及活性，下調(diào)ICAM-1和MMP，阻止炎癥級聯(lián)反應(yīng)[15]。因此，IL-10是抑制ATS斑塊中的炎癥反應(yīng)和腦卒中后的炎癥反應(yīng)的一個有力的抗炎因子，它能促進(jìn)ATS斑塊的愈合、增加斑塊的穩(wěn)定性。

2.1.4 IL-18 IL-18作為細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中最重要的促炎癥因子，參與了動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展及破裂的整個過程[16]。IL-18可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮產(chǎn)生TNF-α、IL-1β、Fas配體及黏附分子等生物活性物質(zhì)。IL-18還能直接控制斑塊內(nèi)單核細(xì)胞沉積及細(xì)胞死亡，而這兩者是斑塊破裂和血栓形成的重要的決定因素。IL-18可促進(jìn)ATS斑塊增大及炎癥細(xì)胞含量的增加，加快ATS狹窄程度。而IL-18自然拮抗劑IL-18結(jié)合蛋白，則可明顯抑制炎癥細(xì)胞沉積并增加斑塊的穩(wěn)定性[17]。

2.2 TNF-α

TNF-α通過活化NF-κB能夠刺激心肌組織MMP，后者通過降解增厚纖維帽的細(xì)胞外基質(zhì)，使纖維帽更易破裂形成血栓。TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞、星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元等產(chǎn)生的具有多效性作用的促炎因子[18]。TNF-α促進(jìn)ATS形成的機(jī)制主要經(jīng)過3個方面的作用來完成：（1）作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞后影響血管的通透性；（2）刺激ICAM-1表達(dá)增高，經(jīng)ICAM-1調(diào)節(jié)引起血管的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致白細(xì)胞滾動、貼壁，誘使炎性細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)沉積；（3）影響血管舒縮活性物質(zhì)的表達(dá)，使前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）、血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）的產(chǎn)生增加，血管舒縮因子下降，引發(fā)血管收縮，減少冠狀動脈對心臟的供血、供氧量。此外，在機(jī)體CAS時，TNF-α能刺激急性期反應(yīng)蛋白合成增多，引起黏附分子表達(dá)，誘導(dǎo)白細(xì)胞的黏附和浸潤，進(jìn)一步加重CAS[18,19]。

2.3 TGF-β

TGF-β是調(diào)節(jié)和刺激細(xì)胞增殖分化的細(xì)胞因子，在組織修復(fù)中占重要地位。TGF-β誘導(dǎo)蛋白（TGF-β induced protein，TGF-βIp）在CAS血栓形成中起著如下作用：（1）促進(jìn)血小板結(jié)合于細(xì)胞外基質(zhì)；（2）血管受損部位產(chǎn)生的血小板激動劑能誘導(dǎo)活化血小板釋放TGF-βIp到血漿中或出現(xiàn)在血小板膜表面，釋放的TGF-βIp反過來再以自分泌、旁分泌的方式促進(jìn)血小板進(jìn)一步活化，并招募其他血小板至損傷部位；（3）促進(jìn)血栓形成[20]。TGF-β還具有穩(wěn)定粥樣斑塊的作用[21]，同時能夠調(diào)節(jié)凋亡蛋白（Bad）和抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-x1）的表達(dá)平衡；抑制巨噬細(xì)胞自由基的產(chǎn)生和釋放，降低中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞黏附等?？傊?，TGF-β作為一種抗炎癥因子在CAS進(jìn)程中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用。

2.4 CRP和hs-CRP

CRP是一種急性反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體存在急性損傷、炎癥或感染時升高，它可以結(jié)合肺炎鏈球菌莢膜C-多糖，在鈣離子存在的條件下可結(jié)合膜上的磷酸膽堿，同時可結(jié)合染色質(zhì)，刺激淋巴細(xì)胞或單核/巨噬細(xì)胞活化時起調(diào)理素作用，能激活補(bǔ)體、促進(jìn)白細(xì)胞吞噬、刺激單核細(xì)胞表面的組織因子表達(dá)的生成，CRP水平與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切[22]。hs-CRP檢測是臨床實(shí)驗(yàn)室采用的超敏感檢測技術(shù)，能準(zhǔn)確地檢測低濃度CRP，提高了試驗(yàn)的靈敏度和準(zhǔn)確度，是區(qū)分低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標(biāo)，血清hs-CRP水平與動脈粥樣硬化及急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。動脈粥樣硬化斑塊的炎癥反應(yīng)是斑塊破裂和不穩(wěn)定的重要原因，在ATS斑塊的形成過程中，CRP、補(bǔ)體復(fù)合物和泡沫細(xì)胞等沉積在動脈壁內(nèi)，CRP可與脂蛋白結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放氧自由基，造成血管內(nèi)膜損傷、血管痙攣及不穩(wěn)定斑塊脫落，加重ATS所致的管腔狹窄以及ACI的發(fā)生。有文獻(xiàn)報道，在高膽固醇血癥患者，不僅是LDL，hs-CRP水平也是頸動脈早期ATS改變重要的因素[23,24]。

3 結(jié)語與展望

炎癥因子在心肌缺血發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，是心肌缺血研究中的一個新領(lǐng)域，其已引起了有關(guān)研究者的極大關(guān)注。炎癥反應(yīng)在CAS形成、斑塊不穩(wěn)定破裂及最終促使缺血性心臟疾病發(fā)生的各個環(huán)節(jié)中，起著不可忽視的作用。許多炎癥介質(zhì)具有重疊的功能，如IL-6和TNF-α都具有較強(qiáng)的血小板活化因子特性，可通過激活血小板促進(jìn)血小板聚集，或活化內(nèi)皮細(xì)胞的促凝血因子發(fā)揮作用。同時，也存在著炎癥介質(zhì)功能的拮抗作用，例如IL-10作為一種重要的抗炎癥因子，起著抑制炎癥和免疫調(diào)節(jié)的作用：一方面抑制炎性細(xì)胞（如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）的黏附、浸潤；另一方面，抑制各種促炎性細(xì)胞因子的合成和分泌，能有效抑制動脈粥樣硬化斑塊中的炎癥反應(yīng)以及腦卒中后的炎癥反應(yīng)，它跟TGF-β協(xié)同，共同發(fā)揮促進(jìn)ATS斑塊的愈合、增加斑塊穩(wěn)定性的作用。致炎因子占主導(dǎo)地位時可加重心肌缺血損傷，抗炎因子占主導(dǎo)地位時對心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。而目前在什么階段增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子表達(dá)、阻斷致炎細(xì)胞因子表達(dá)，增強(qiáng)、阻斷細(xì)胞因子在什么水平最合適，如何在基因水平開辟新的治療途徑，尚無明確的研究成果。因此，需進(jìn)一步深入研究炎癥細(xì)胞因子在CAS所致心肌缺血中的作用機(jī)制，探索如何抑制致炎因子并增強(qiáng)抗炎因子的作用。我們深信，隨著研究的深入開展，針對炎癥過程的抗炎藥物及基因靶向治療，能為CAS和心肌缺血的預(yù)防和治療提供新思路。

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