老年人免疫特征與過敏性鼻炎

張　琳，劉　瑩，程　雷

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，南京 210029)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：238- 247

據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計，2011年底我國60歲以上老齡人口已達1.67億，占全國總?cè)藬?shù)的10.95%[1]。預測到2020年左右，60歲以上人口的比例將超過20%。隨著老齡化趨勢的迅速發(fā)展，隨之而來的社會衛(wèi)生健康問題也引起廣泛重視。衰老可引起機體各器官一系列的改變，免疫系統(tǒng)也不例外。

早在20世紀60年代，Walford[2]提出了“免疫衰老”(immunosenescence)假說，認為人類免疫功能與衰老密切相關(guān)。人衰老時機體多種免疫細胞功能發(fā)生改變，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)、樹突狀細胞(dendritic cells，DC)、單核巨噬細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞(eosinophil，Eos)等[3]，導致老年人固有免疫應答及適應性免疫應答能力下降，因而更易罹患感染性疾病、自身免疫性疾病及惡性腫瘤[4-5]。然而值得注意的是，關(guān)于老年人變態(tài)反應性疾病發(fā)生率及其嚴重程度的研究較少[6]。有文獻報道，過敏原皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)陽性率、血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)及總IgE(total IgE，tIgE)水平隨年齡增長而改變，但變化趨勢尚無統(tǒng)一定論[7]。本文對老年人免疫系統(tǒng)的改變、老年人過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)的免疫學特征和臨床診治作一綜述。

老年人免疫系統(tǒng)改變

固有免疫應答

固有免疫也稱為非特異性免疫，是機體在種系發(fā)育和進化過程中形成的天然免疫防御功能，即出生時就已具備的非特異性防御功能。老年人體內(nèi)的中性粒細胞數(shù)量可能并不減少，其細胞黏附、遷徙和吞噬等功能也可能屬于正常，但由中性粒細胞介導的溶菌作用減弱，生成活性氧和吞噬外來物質(zhì)的能力下降，導致老年人抗感染能力降低[3， 8]。NK細胞數(shù)量雖然隨衰老而增加[3， 9-11]，但老年人NK細胞的細胞毒性下降，由它激活的細胞毒因子及趨化因子也逐漸減少[3]。

DC是已知體內(nèi)功能最強的抗原提呈細胞(antigen presenting cells，APC)，是溝通固有免疫與適應性免疫的橋梁[12]。機體存在不同的DC亞群：髓樣細胞來源(myeloid DC，mDC)和淋巴樣細胞來源(plasmacytoid DC，pDC)。研究發(fā)現(xiàn)，老年人mDC數(shù)量進行性下降，而pDC數(shù)量保持不變[9]。與此同時，伴隨著衰老DC對外來抗原的反應性降低，吞噬抗原能力減弱，抗原提呈能力下降，不能有效激活初始T細胞，致使老年人容易罹患感染、腫瘤和自身免疫性疾病[13]。

適應性免疫應答

適應性免疫也稱為獲得性免疫或特異性免疫，指體內(nèi)抗原特異性TB淋巴細胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖和分化為效應細胞，在機體免疫效應機制中發(fā)揮主導作用。與老齡相關(guān)的免疫功能缺陷，最顯著的變化是適應性免疫應答機制[17]。

T細胞在免疫系統(tǒng)中處于核心地位，老年人的T細胞數(shù)目較年輕時減少，而且T細胞組成也存在異質(zhì)性。Romanyukha和Yashin[18]發(fā)現(xiàn)衰老過程中T細胞免疫功能的下降最顯著，這可能是由以下4個原因?qū)е碌模?1)胸腺生成的初始T細胞數(shù)目減少。胸腺為中樞免疫器官，是T細胞的生成場所，初始T細胞在胸腺中發(fā)育成熟，遷移至外周淋巴組織中(如脾臟、淋巴結(jié))。衰老導致胸腺微環(huán)境的改變，加速胸腺退化，胸腺細胞大量減少，導致T細胞發(fā)育、分化和成熟出現(xiàn)障礙，表現(xiàn)為胸腺向外周輸出的初始T細胞數(shù)目減少[3， 19-21]，造成血液中初始T細胞的絕對數(shù)量下降。(2)外周淋巴器官萎縮。外周淋巴器官是淋巴細胞活化、增殖、分化和定居的場所，其中淋巴結(jié)是T細胞和B細胞集居的場所，而以T細胞所占的比例較大。研究表明，淋巴結(jié)從18～20歲開始隨年齡增長逐漸被脂肪組織及結(jié)締組織取代。衰老導致外周淋巴器官的萎縮，T細胞在外周淋巴器官的儲存減少，從而外周T細胞數(shù)目下降[18]。(3)血液中初始T細胞的相對值和絕對數(shù)量均下降。機體受到外界抗原的刺激時，外周的初始T細胞就會活化為記憶T細胞，并在體內(nèi)長期存在[22-23]。伴隨著衰老，初始T細胞的比例逐漸減少，而記憶T細胞的比例逐漸增多，導致血液中初始T細胞的相對值也下降。(4)T細胞端?？s短，易于凋亡。端粒是染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，在正常人體細胞中，隨細胞分裂而逐漸縮短。當淋巴細胞端粒長度縮短至其初始值的一半時，它對外界抗原刺激的反應將顯著降低[18]。衰老過程中，抗原對T細胞反復刺激，造成T細胞端?？s短，使其對抗原的免疫應答能力下降。此外，Gupta[24]發(fā)現(xiàn)老年人淋巴細胞上的凋亡抑制因子表達顯著低于年輕人。Pahlavani和Vargas[25]研究表明，老年人T細胞表面促進凋亡的Fas(CD95，是一種跨膜蛋白，與細胞凋亡及體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān))表達水平增加，而Fas通過與其天然配體Fas-L相結(jié)合，可誘導表達Fas的細胞凋亡。對老齡小鼠使用抗原刺激后，T細胞Fas-L表達增加，與Fas結(jié)合誘導T細胞凋亡，提示老齡T細胞的凋亡增多[23]。

衰老同時伴隨著體液免疫功能的下降[26]。初始B細胞是未受抗原刺激的B細胞，當受到抗原刺激時，轉(zhuǎn)化為記憶B細胞。有研究表明，老齡小鼠的免疫球蛋白基因重排—RAG基因表達下降和前B細胞減少，使骨髓中成熟B細胞的前體細胞減少，導致骨髓生成的初始B細胞數(shù)目下降[27]。有學者認為，外周初始B細胞隨衰老減少，但B細胞總數(shù)不隨年齡增長而變化，可能是因為記憶B細胞的數(shù)目增多[28]。外周B細胞根據(jù)是否表達CD27被分為不同的亞群。有實驗通過仔細分離B細胞的亞型[29]，發(fā)現(xiàn)老年人B細胞中無活力、衰竭的CD27-細胞明顯增多[29]。CD27分子在B細胞上的表達隨著年齡增長而減少[30]。CD27+B細胞與CD27-B細胞相比，前者更易被激活，且高水平分泌高親和力免疫球蛋白IgG[31]。因此，衰老過程中B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白IgD和IgM數(shù)量減少，且產(chǎn)生的免疫球蛋白多樣性和親和力喪失[32]，造成機體對外來抗原的應答能力降低，體液免疫功能下降。

T細胞隨衰老而發(fā)生的功能改變也是導致B細胞功能下降的原因之一。老齡T細胞CD40L表達減少[33]，以及衰老伴隨的氧化應激可減少T細胞產(chǎn)生細胞因子IL-2[34]，均可使T、B細胞間的相互作用減弱，導致T細胞依賴的B細胞活化發(fā)生障礙，體液免疫功能隨之下降。

老年人AR免疫學特征

AR是特應性個體接觸過敏原后由IgE介導的介質(zhì)釋放(主要為組胺)為開端，并由多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎性反應性疾病。其發(fā)病機制與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，伴隨免疫衰老，老年人AR的免疫學表現(xiàn)有其自身特征。

SPT

SPT因其操作簡便、安全和微創(chuàng)，患者易接受，成為過敏原篩查的首選方法[35]。但伴隨著年齡增長，皮膚發(fā)生慢性變化，如皮膚萎縮、血管減少、肥大細胞數(shù)量下降等可以影響SPT結(jié)果的準確性[36]。Barbee等[37]檢測了14種當?shù)爻Ｒ娢胄赃^敏原的SPT陽性率和血清tIgE水平，發(fā)現(xiàn)75歲以上老年女性的SPT陽性率低于20～34歲的女性，6～14歲年齡組血清tIgE水平最高，而75歲以上老年組血清tIgE水平最低，說明年齡對SPT結(jié)果及血清tIgE有影響。美國第2次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey Ⅱ，NHANES Ⅱ)[38]針對16204名6～74歲普通人群，其中8179例進行了8種常見吸入性過敏原SPT，結(jié)果顯示：黑種人青少年(12～17歲)及白種人青壯年(18～24歲)SPT至少一項陽性的比率最高，而這兩個種族老年人群(65～74歲)SPT陽性率最低。另一項同樣以NHANES II為背景的研究表明[39]，SPT陽性率在30～44歲人群中為22.3%，而在60～74歲人群中僅有12.6%，差異有統(tǒng)計學意義，提示SPT陽性率隨年齡增長而下降。國內(nèi)有學者[40]將4637例3～96歲AR患者分為4組(≤18歲、19～39歲、40～59歲、≥60歲)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，SPT陽性率呈階梯狀下降趨勢，并且陽性率與年齡呈負相關(guān)。Karakaya和Kalyoncu[41]也證實，哮喘和或AR患者吸入性過敏原SPT的敏感性隨著增齡而下降。Ventura等[42]對54例60歲以上的AR患者及85例15～40歲AR患者行11種吸入性過敏原SPT，發(fā)現(xiàn)年輕患者更易出現(xiàn)4個或以上過敏原陽性結(jié)果，但兩組之間SPT陽性率無明顯統(tǒng)計學差異。總體來看，老年AR患者與年輕患者相比SPT的靈敏度下降[43]。此外，Song等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關(guān)的SPT陽性率下降可能僅發(fā)生于女性，推測與女性絕經(jīng)后特有的體內(nèi)激素的變化有關(guān)，對此有待進一步探討。

sIgE

血清過敏原sIgE檢測是臨床常用的一種體外診斷過敏性疾病的方法。有關(guān)血清sIgE水平與年齡相關(guān)的變化有不少文獻報道。早在1981年，Stoy等[44]對331例10～63歲無血緣關(guān)系個體(AR和或哮喘患者233例、無變態(tài)反應性疾病的健康者98例)進行了6種常見吸入性過敏原(屋塵螨、鏈格孢霉、念珠菌、曲霉菌、豚草、禾本科谷類)血清sIgE水平檢測，發(fā)現(xiàn)伴隨年齡增長血清sIgE水平呈下降趨勢。1項針對瑞典8344名18～60歲人群(包括2776名吸煙者、1888名已戒煙者、3680名不吸煙者)的研究發(fā)現(xiàn)，年齡每增長10歲，血清sIgE的陽性率下降23%，SPT陽性率下降21%，季節(jié)性AR(花粉癥)發(fā)生率下降21%[45]，這是目前樣本量最大的關(guān)于血清sIgE水平與年齡相關(guān)的研究報道。Scichilone等[46]對1966至2010年關(guān)于呼吸道變態(tài)反應性疾病(AR和哮喘)與老齡(65歲以上)關(guān)系的英文文獻進行檢索，在17篇入選文獻中，探討sIgE與衰老關(guān)系的文獻有9篇，一致認為血清sIgE水平與年齡增長呈負相關(guān)，這與免疫系統(tǒng)隨衰老逐漸退化、隨之產(chǎn)生的IgE下降有關(guān)。新近的研究也支持這一觀點。De Amici和Ciprandi[47]報道，6370例0～96歲AR和或哮喘患者不同年齡組的血清sIgE水平存在顯著差異，隨著年齡的增長，各類吸入性過敏原(屋塵螨、鏈格孢霉、貓毛、狗毛、禾本科谷類、樺木、豚草、艾蒿)sIgE水平明顯降低，但血清tIgE水平升高。Yonekura等[48]對703名日本某小鎮(zhèn)居民(患者年齡均>39歲)進行隨訪觀察，1995年52例診斷為柳杉花粉癥的患者，十年后有10例患者癥狀消失；但另有22例新診斷為柳杉花粉癥，將這些AR患者十年前后的柳杉花粉血清sIgE水平進行統(tǒng)計學分析，發(fā)現(xiàn)并無明顯變化趨勢，且sIgE水平與AR癥狀嚴重程度無明顯相關(guān)性。這些現(xiàn)象可能與家族遺傳性、環(huán)境中花粉數(shù)量、以及性別等因素有關(guān)，有待進一步探討。

tIgE

IgE的生成有賴于IL- 4、T細胞及B細胞的共同作用。Al-Rayes等[49]研究發(fā)現(xiàn)，人類T細胞免疫應答隨老齡化而下降，致使IL- 4生成減少，從而導致體內(nèi)tIgE水平降低。Tsukioka等[50]檢測了5136例哮喘患者(27～72歲)的血清tIgE，證實衰老伴隨著tIgE水平的下降。此外，大量實驗結(jié)果支持血清tIgE水平隨衰老明顯下降這一觀點[37， 45， 51-52]。如前所述，血清過敏原sIgE水平雖然隨年齡增長而下降，但tIgE水平呈升高趨勢[47]。Ventura等[42]認為老年(平均69.3歲)與年輕(平均26.3歲)AR患者的血清tIgE水平均升高，老年患者升高更明顯，但兩組之間未見統(tǒng)計學差異。Kerkhof等[53]研究發(fā)現(xiàn)，年輕AR患者(20～44歲)SPT、tIgE及sIgE陽性率均高于年長AR患者(45～70歲)，換而言之，依據(jù)年輕人SPT、tIgE及sIgE陰性排除變態(tài)反應性疾病(AR、哮喘及皮膚過敏)的臨床意義較高。然而Di Lorenzo等[54]對89名健康志愿者的研究表明，年長者(70～93歲)的血清tIgE與年輕者(20～64歲)相比無明顯差異。因此，tIgE與衰老的相關(guān)性尚無肯定的結(jié)論，而且性別、吸煙、寄生蟲感染及環(huán)境因素都可以對此產(chǎn)生影響[55]。目前對于AR患者血清tIgE水平與年齡的相關(guān)性，缺少確切的實驗數(shù)據(jù)，因此臨床診斷時需要客觀地看待并分析tIgE的意義。

Eos

隨著變態(tài)反應性疾病的研究逐漸深入，衰老伴隨的Eos的變化受到關(guān)注。1項女性健康與衰老的研究表明，老年女性的外周血中Eos增加[58]。但有研究顯示，年輕(20～40歲)與老年(55～80歲)哮喘患者痰中Eos水平無明顯差異[59]。從功能學的角度出發(fā)，老年哮喘患者Eos的脫顆粒和超氧化物歧化酶相對青年人分泌減少[59]。鼻部Eos活化后釋放的毒性陽離子蛋白可損害鼻黏膜上皮細胞功能，在AR發(fā)病機制中起重要作用。但關(guān)于老年人Eos的文獻極少[57]，老年AR患者Eos數(shù)量及功能的變化尚不能確定，Eos在老年人與年輕人AR病理生理學機制中的區(qū)別尚不清楚。

老年人AR診斷與治療

近年來AR的總體發(fā)病率上升，加之我國人口老齡化快速發(fā)展，老年人AR也呈流行增加趨勢，據(jù)推測發(fā)生率為3%～12%[60]。Morais-Almeida等[61]研究表明，葡萄牙老年鼻炎及鼻結(jié)膜炎的患病率分別為29.8%及20.5%。Wuthrich等[62]對瑞士老年人群呼吸道變應性疾病患病率分析顯示，老年AR患者患病率較高(男性患病率13%，女性患病率15%)。老年人免疫系統(tǒng)發(fā)生明顯變化，導致AR的臨床表現(xiàn)多不典型，且老年患者全身性疾病較多，在診斷及治療方面有其特殊性，應引起足夠的重視。

診斷和鑒別診斷

根據(jù)中華醫(yī)學會2009年最新制定的AR診療指南[63]，其診斷依據(jù)為：噴嚏、清水樣涕、鼻塞和鼻癢等癥狀出現(xiàn)2項及以上，每天癥狀持續(xù)或累計在1 h以上，可伴有眼癢、結(jié)膜充血等眼部癥狀；鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物為主要體征；SPT和或血清sIgE陽性，且檢測結(jié)果與病史及臨床表現(xiàn)相符。老年AR患者免疫功能下降，鼻黏膜對過敏原刺激的反應性降低導致噴嚏反射減弱，且鼻黏膜萎縮導致鼻腔容積擴大，故老年人AR的臨床表現(xiàn)多不典型，癥狀較輕，一般以水樣鼻涕為主，打噴嚏、鼻塞和鼻癢不多見。因此，對于老年患者更應仔細詢問病史(包括全身性疾病及治療情況等)，鼻腔檢查應關(guān)注鼻黏膜的狀態(tài)及分泌物性狀，可酌情行鼻內(nèi)鏡和鼻竇CT等檢查[63]，排除鼻-鼻竇感染和腫瘤。如果病史及臨床表現(xiàn)懷疑為AR，則需要行SPT和或血清sIgE檢測，查找致敏原。值得注意的是，由于老年人對過敏原刺激的免疫應答下降，SPT可呈假陰性反應，故最好同時行血清sIgE檢測[64]，客觀分析和評價檢測結(jié)果，為診斷和鑒別診斷提供可靠依據(jù)。

老年人由于鼻腔結(jié)締組織和血管的結(jié)構(gòu)變化，有罹患多種類型鼻炎的可能。其中血管運動性鼻炎、藥物誘發(fā)的鼻炎和味覺性鼻炎在老年患者中較常見，應注意鑒別[60]。血管運動性鼻炎的病因不明，可能是神經(jīng)內(nèi)分泌對鼻黏膜血管和腺體功能調(diào)節(jié)失衡而引起的一種高反應性鼻病，臨床表現(xiàn)與AR極其相似，常見癥狀為鼻塞和鼻溢(清水樣涕)，而打噴嚏、鼻癢及眼部癥狀相對較少見，過敏原SPT和血清sIgE檢測陰性[52， 65-66]。鼻腔長期使用減充血劑導致患者對使用藥物來緩解鼻塞的依賴性增加[67]，可引起藥物性鼻炎，通常表現(xiàn)為持續(xù)性鼻塞，也可有流涕癥狀。臨床上還要注意老年人經(jīng)常服用的治療高血壓等心血管疾病的藥物(如利血平、復方降壓片、貝那普利等)可引起鼻塞不良反應，仔細詢問病史可資鑒別。辛辣食物可誘發(fā)清水樣涕，稱之為味覺性鼻炎，可能與辣椒辣素刺激感覺神經(jīng)纖維，導致鼻黏膜釋放速激肽和其他神經(jīng)肽類有關(guān)。

預防和治療策略

環(huán)境控制：避免接觸過敏原對AR的防治尤為重要，也是行之有效的方法[68]。老年AR患者處于室內(nèi)時間相對較長，應注意保持室內(nèi)清潔，經(jīng)常清洗床上用品，不使用地毯，不飼養(yǎng)寵物，及時清除廚房垃圾，減少生活環(huán)境中塵螨、霉菌、動物皮毛、蟑螂等吸入性過敏原的數(shù)量?；ǚ郯Y患者在花粉飄散季節(jié)應關(guān)閉居室門窗，減少戶外運動，使用花粉阻隔劑等輔助預防措施，以減少與室外過敏原的接觸[60， 64]。

臺灣的一項研究顯示，對空氣污染及氣候變化最敏感的是0～15歲的年輕呼吸道疾病患者，其次是66歲以上的老齡患者，最后是16～65歲的患者；空氣污染及氣候變化對慢性阻塞性肺病影響最為嚴重，其后依次是AR、哮喘及肺炎[69]。最近，北京地區(qū)空氣污染對AR影響的研究表明，SO2、NO2、PM10在溫暖的氣候下對AR的影響較寒冷的氣候更為嚴重[70]。對于空氣污染等現(xiàn)實生活中難以消除的呼吸道刺激性物質(zhì)，戶外活動時可使用特制的口罩，室內(nèi)適當應用空氣凈化器等方法以防止或減少刺激物的吸入。

研究還發(fā)現(xiàn)，吸煙可引起Th2型呼吸系統(tǒng)疾病，增加IgE介導的變態(tài)反應發(fā)病風險[71]。吸煙對AR的影響可能表現(xiàn)為降低呼吸道上皮細胞的完整性和屏障功能，導致吸煙者對過敏原的易感性增加[72]。老年人鼻黏膜萎縮較多見，屏障功能下降，故老年AR患者應避免吸煙(包括主動及被動吸煙)，減少煙草煙霧對呼吸道的刺激。

藥物治療：過敏性鼻炎及其對哮喘的影響(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)指南2010年修訂版[73]綜合考慮了藥物的療效、不良反應及治療費用等因素，再次強調(diào)了鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素是治療AR最有效的藥物，推薦用于治療成人季節(jié)性和持續(xù)性AR。藥代動力學研究表明，鼻內(nèi)局部使用糖皮質(zhì)激素全身吸收少，顯著降低了激素的全身不良反應[74]。而局部不良反應主要有鼻腔燒灼感、干燥感和鼻出血等，發(fā)生率為5%～10%，長期使用導致鼻中隔穿孔的情況罕見，可能與噴藥時朝向鼻中隔有一定關(guān)系，改變噴鼻方式或更換藥物能減少不良反應的發(fā)生[74]。1項隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明，老年常年性AR患者(65～87歲)使用糠酸莫米松鼻噴劑12周后鼻部癥狀顯著改善，無嚴重不良反應，心電圖、生命體征及實驗室檢查均未見有臨床意義的改變[75]。另有研究顯示，鼻用糖皮質(zhì)激素不會引起骨密度明顯下降，也不增加骨折發(fā)生的風險[76]。

單純使用鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素癥狀控制不佳者，可以聯(lián)合應用口服或鼻內(nèi)抗組胺藥物[77]。值得注意的是，第一代口服抗組胺藥中樞抑制作用和抗膽堿能作用較強，不良反應較多，常見的有嗜睡、頭暈、尿潴留、便秘、心律失常、體位性低血壓等，老年AR患者需慎重選擇[78-79]。第二代口服抗組胺藥可高效、選擇性地拮抗H1受體，不通過血腦屏障，幾乎無鎮(zhèn)靜作用，也沒有抗膽堿能作用或α-腎上腺素能受體拮抗作用，應用于老年AR患者的安全性是值得肯定的[78-79]。劉瑩和程雷[80]給予50～85歲老年前期(50～64歲，21例)及老年期(≥65歲，19例)中-重度持續(xù)性AR患者口服第二代抗組胺藥氯雷他定(10 mg，1次/d，療程4周)，其中17例有心血管疾病史和/或心電圖異常(不包括QT間期延長)，治療過程中未發(fā)生心臟毒副作用，治療前后心電圖也無明顯改變。但國外曾有口服抗組胺藥誘發(fā)心臟毒性，引起嚴重心律失常(QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等)的報道[81]，值得引起臨床重視，尤其老年人在聯(lián)合使用多種藥物進行治療時，應注意藥物之間的相互作用和配伍禁忌。

白三烯是Ⅰ型變態(tài)反應的重要炎性介質(zhì)，由于上、下呼吸道的密切聯(lián)系，目前臨床上已將抗白三烯藥物應用于AR伴或不伴哮喘的治療[82-83]。1項關(guān)于白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療哮喘及AR的大樣本多中心Ⅳ期臨床研究，共納入5855例16～96歲患者，給予孟魯司特(10 mg，1次/d，療程4～6周)單一藥物治療或聯(lián)合抗哮喘藥物治療，結(jié)果顯示，孟魯司特可明顯改善哮喘及AR患者的鼻部癥狀和鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量量表評分，僅有0.23%的患者出現(xiàn)藥物不良事件，主要是頭痛、胃腸道不適及嗜睡，癥狀較輕微，未見嚴重不良反應，故認為老年哮喘及AR患者口服孟魯司特治療是安全有效的[84]。

短期使用鼻內(nèi)減充血劑有助于緩解AR患者的鼻塞癥狀，但長期使用可誘發(fā)藥物性鼻炎，還對老年人的血壓穩(wěn)定造成不良影響，故建議連續(xù)用藥不超過5～7 d為宜[64]，最多不能超過10 d[85]。由于口服減充血劑的不良反應較多，例如引起心率加快、口干、頭痛、失眠、焦慮等，在老年人中應謹慎使用。尤其不建議血壓控制不佳、冠心病、腦血管病及前列腺肥大的老年AR患者口服減充血劑[75]。

色酮類藥物(色甘酸鈉、奈多羅米)推薦用于AR和過敏性結(jié)膜炎的治療，但起效較慢，療效有限。鼻內(nèi)抗膽堿能藥(異丙托溴銨)適用于減輕其他藥物無法控制的嚴重流涕癥狀[75]，但對患有前列腺增生、青光眼的老年人需慎用[86]?？傮w上，老年患者對這兩類藥物的耐受性良好，不良反應不常見。

免疫治療：過敏原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy，ASIT)至今已有100余年歷史，是目前唯一有可能通過免疫調(diào)節(jié)作用而改變變態(tài)反應性疾病自然進程的對因治療方法，具有良好的遠期療效和安全性，其給藥途徑主要有皮下注射和舌下含服[86]。盡管ASIT的絕大多數(shù)不良反應屬于輕-中度，但因老年人合并免疫系統(tǒng)疾病及其他全身性疾病較常見，ASIT的安全性尚不十分確定，臨床一般較少應用于老年AR的治療，尤其是正在使用β受體阻滯劑的老齡AR患者，一旦發(fā)生嚴重過敏反應，對搶救時使用的腎上腺素無反應，可導致嚴重不良后果[64]。此外，對伴有嚴重的免疫性疾病、心血管疾病、腫瘤、慢性炎癥性疾病、有嚴重的或未控制的哮喘(FEV1<70%)以及嚴重心理障礙的老年AR患者不建議使用ASIT治療[86， 87]。另一個問題是，伴隨著免疫衰老，老年人免疫系統(tǒng)的反應性降低，在治療過程中能否誘導并建立充分的免疫耐受，這是ASIT能否產(chǎn)生顯著療效的關(guān)鍵。

多項ASIT指南表明，ASIT可減緩兒童及成年人的變態(tài)反應性疾病的發(fā)展進程，但是對老年AR患者的療效及治療方案尚無明確說明[85-86]。Marogna等[88]對167例18～65歲塵螨過敏的持續(xù)性AR伴輕度哮喘患者給予舌下免疫治療，結(jié)果顯示：18～28歲組(49例)和55～65歲組(40例)患者的癥狀及肺功能均有明顯改善，抗過敏藥物用量及Eos計數(shù)均顯著減少，兩組差異無統(tǒng)計學意義，提示在老年人群進行舌下免疫具有可行性。最近，Milani[89]采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，研究對象為屋塵螨和粉塵螨過敏、病程較長(平均15.7年)的老年常年性AR患者(60～75歲)，給予塵螨合劑進行為期3年的舌下免疫治療，結(jié)果表明，免疫治療組患者的鼻部癥狀顯著改善(癥狀總評分下降44%)，抗過敏藥物使用明顯減少(用藥總評分最大下降51%)，且過敏原鼻激發(fā)試驗后鼻黏膜反應性明顯降低，與安慰劑組比較差異均有統(tǒng)計學意義；患者對免疫治療的耐受性良好，治療期間未發(fā)生全身不良反應和嚴重的局部不良反應，且輕度穩(wěn)定性冠狀動脈疾病和2型糖尿病不影響免疫治療的安全性，而免疫治療對這些疾病也無明顯影響。但該領(lǐng)域相關(guān)臨床研究仍然很少，有待于進一步探討ASIT(包括皮下免疫治療)在老年人群中的應用價值[89]。

結(jié)　　語

老齡化伴隨著人體多器官改變的復雜進程，其中包含免疫系統(tǒng)。免疫衰老對老年變態(tài)反應性疾病的發(fā)生發(fā)展及嚴重程度有重要影響。老年人AR發(fā)生率雖然相對較低，但疾病特征不同于其他年齡層患者，這可能與免疫系統(tǒng)的變化有關(guān)，值得引起重視。然而，國內(nèi)外臨床指南很少針對老年AR這一特殊類型提供詳細的診療建議和推薦意見，不能很好地按照循證醫(yī)學原則指導臨床實踐。隨著研究的深入，老年AR的病理生理學機制與免疫衰老之間的關(guān)系將會得到進一步闡明，為臨床診斷與治療提供新的理論基礎(chǔ)和科學依據(jù)。

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