艾瑞昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)

徐　東，張奉春，古潔若，徐建華，陶　怡，張鳳肖， 何培根，鮑春德，肖衛(wèi)國(guó)

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：205- 210

艾瑞昔布為環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2抑制劑，是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所和江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司共同開(kāi)發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的非甾體抗炎藥。艾瑞昔布Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥可有效且安全治療骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)，本研究為藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上擴(kuò)大參加單位，以塞來(lái)昔布為陽(yáng)性對(duì)照藥，評(píng)價(jià)艾瑞昔布(100 mg，2次d)治療膝OA的有效性和安全性。

對(duì)象和方法

研究方案

本試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究方案得到北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)認(rèn)定并報(bào)國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局備案。

研究對(duì)象

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有病例均為2008年4月至12月間門(mén)診入組并符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)原發(fā)性膝OA的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1]，關(guān)節(jié)功能Ⅰ級(jí)至Ⅲ級(jí)；(2)年齡40～70歲；(3)生育期或絕經(jīng)時(shí)間少于2年的婦女，試驗(yàn)期間必須采取充分避孕措施，哺乳期婦女不能入選；(4)存在受累關(guān)節(jié)的受試者，其可視疼痛評(píng)分(visual analog scale， VAS)≥40 mm；(5)存在胃腸道癥狀者上消化道纖維鏡檢查合格。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性O(shè)A；(2)長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林者；(3)篩選前6個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重器官受累者；(4)已知對(duì)磺胺類(lèi)和昔布類(lèi)藥物過(guò)敏，以及先前參加過(guò)艾瑞昔布試驗(yàn)者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)論因何退出，未完成臨床試驗(yàn)全程觀(guān)察者均為脫落病例。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組后發(fā)現(xiàn)受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)；(2)使用了方案規(guī)定的禁用藥品；(3)不能按規(guī)定用藥，依從性差，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效和安全性判斷者。

分組和給藥方案

按照3：1隨機(jī)化原則分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組：早上口服艾瑞昔布片1片+塞來(lái)昔布膠囊模擬藥1粒，晚上口服艾瑞昔布片1片；對(duì)照組：早上口服艾瑞昔布片模擬藥1片+塞來(lái)昔布膠囊1粒，晚上口服艾瑞昔布片模擬藥1片，療程8周。

觀(guān)察指標(biāo)

臨床觀(guān)察指標(biāo)：治療前及治療2、4、8周時(shí)，進(jìn)行膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、日?；顒?dòng)難度評(píng)分，同時(shí)記錄受試者和醫(yī)生對(duì)疾病狀況的總體評(píng)價(jià)。

實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查：治療前及治療2、4、8周時(shí)，行肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、便隱血檢查。治療前后各做1次心電圖。育齡婦女治療前作妊娠試驗(yàn)。試驗(yàn)前即存在或用藥后出現(xiàn)胃腸道癥狀，血色素下降和大便潛血陽(yáng)性并判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者，需進(jìn)行胃鏡檢查；無(wú)癥狀者選做胃鏡檢查；進(jìn)行胃鏡檢查的病例數(shù)須占總病例14以上。

療效及安全性評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)：治療2、4、8周時(shí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。主要療效指標(biāo)為平地行走疼痛程度評(píng)分，根據(jù)疼痛下降指數(shù)評(píng)定療效等級(jí)和有效率。療效等級(jí)定義為有效和顯效，有效為臨床癥狀和體征改善≥50%但<75%，顯效為療程結(jié)束后炎性癥狀與體征基本消失或減輕≥75%。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))病例總數(shù)×100%。次要療效指標(biāo)包括僵硬[骨關(guān)節(jié)炎調(diào)查量表(WOMAC VA 3.0)問(wèn)題6～7]、進(jìn)行日常活動(dòng)的難度(WOMAC VA 3.0問(wèn)題8～24)、WOMAC VA 3.0亞組總平均分、受試者及研究者對(duì)疾病狀況及治療反應(yīng)的總體評(píng)價(jià)。

安全性評(píng)價(jià)：不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查和胃鏡檢查結(jié)果。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

有效性評(píng)價(jià)：對(duì)主要療效指標(biāo)的兩組比較采用考慮中心效應(yīng)的CMH方法；各個(gè)單個(gè)療效指標(biāo)的改善程度組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用成組t檢驗(yàn)。

安全性評(píng)價(jià)：監(jiān)測(cè)生命體征，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，改變值的組間比較采用t檢驗(yàn)。不良事件及不良反應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)描述方法。

數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析軟件：數(shù)據(jù)管理采用EPiData 3.0，采用雙份獨(dú)立輸入。統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.1.3軟件編程分析。除主要療效指標(biāo)的非劣效性檢驗(yàn)外，其他所有假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)(two-side test)。取α=0.05，P≤0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有可信區(qū)間的可信度均取95%。

結(jié)　　果

一般資料

共入組469例患者，其中試驗(yàn)組351例，對(duì)照組118例，入組階段各項(xiàng)資料表明兩組受試者可比性良好，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。共脫落44例，其中試驗(yàn)組35例，對(duì)照組9例，總脫落率9.38%(44/469)，試驗(yàn)組脫落率9.97%(35/351)，對(duì)照組脫落率7.63%(9/118)。共剔除5例，全部為試驗(yàn)組患者，總剔除率1.07%(5/469)，試驗(yàn)組剔除率1.42%(5/351)。進(jìn)入全分析集(full analysis set，F(xiàn)AS)、符合方案集(per protocol set，PPS)和安全性分析集(safety analysis set， SAS)的總病例數(shù)分別為461例、420例和461例，試驗(yàn)組病例數(shù)分別為344例、311例和344例，對(duì)照組病例數(shù)分別為117例、109例和117例。治療各階段(0～2周、2～4周、4～8周)，兩組受試者平均實(shí)際用藥量均在理論用藥量的 80%～120%范圍內(nèi)，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組受試者整體用藥依從性良好。治療各階段用藥量比較結(jié)果示，兩組受試者用藥量可比性較好。

療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)分別進(jìn)行FAS和PPS分析。

平地行走疼痛程度：(1)程度評(píng)分比較。試驗(yàn)組和對(duì)照組治療2、4和8周評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，F(xiàn)AS分析見(jiàn)表1。(2)程度評(píng)分下降值和下降率比較。兩組受試者治療后平地行走疼痛程度評(píng)分下降值及下降率明顯較治療前降低，組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.0001)。組間比較顯示，試驗(yàn)組治療下降值及下降率均高于對(duì)照組，F(xiàn)AS分析組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2、3)；PPS分析，下降值第4周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他兩個(gè)時(shí)間段組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，下降率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)對(duì)主要療效指標(biāo)平地行走疼痛程度評(píng)分進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)，兩組下降值的非劣效性檢驗(yàn)，非劣效界值取δ=1分，試驗(yàn)組與對(duì)照組之差的95%可信下限=-0.408，t=6.043，P=0.0000，試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。

疼痛療效：治療2、4、8周，兩組間顯效率和有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4、5)?？紤]中心分層的CMH-χ2檢驗(yàn)及中心齊同性檢驗(yàn)見(jiàn)表5。兩組有效率非劣效性檢驗(yàn)(非劣效界值取10%)顯示，兩組率之差的95%可信下限=-9.26%，u=1.784，P=0.0372，試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。

疼痛程度總分、下降值和下降率比較：治療2、4及8周，試驗(yàn)組和對(duì)照組疼痛程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。疼痛程度總分下降值和下降率組內(nèi)治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后平地行走疼痛程度評(píng)分比較(全分析集)

分組治療2周治療4周治療8周對(duì)照組(n=117)422±175355±199301±197試驗(yàn)組(n=344)393±184322±183273±192t值146162137P值014410105901711

表2　試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后平地行走疼痛程度評(píng)分下降值比較(全分析集)

試驗(yàn)組共344例患者，對(duì)照組共117例患者

表3　試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后平地行走疼痛程度評(píng)分下降率比較(全分析集)

試驗(yàn)組共344例患者，對(duì)照組共117例患者

表4　試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后疼痛療效比較(全分析集)

試驗(yàn)組共344例患者，對(duì)照組共117例患者

表5　試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后顯效率和有效率檢驗(yàn)

次要指標(biāo)：(1)僵硬(WOMAC VA 3.0問(wèn)題6～7)評(píng)分比較。兩組患者治療各時(shí)間段和治療后評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后較治療前評(píng)分明顯下降，組內(nèi)比較差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。(2)療后不同時(shí)段僵硬及日?；顒?dòng)能力總分比較，前者治療2周、4周及8周后，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；后者治療4周后，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 治療2周及8周后兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后不同時(shí)段僵硬及日常生活能力總分下降值及下降率比較，治療2周、4周及8周后明顯較治療前降低，總分下降值及下降率組內(nèi)前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)；兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)進(jìn)行日常生活的難度(WOMAC VA 3.0問(wèn)題8～24)評(píng)分比較。治療4周，試驗(yàn)組問(wèn)題9、11、13、15、21～24評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，艾瑞昔布在改善上述10個(gè)日常生活難度項(xiàng)的效果優(yōu)于對(duì)照組。其他時(shí)間點(diǎn)各問(wèn)題評(píng)分兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(4)受試者和研究者對(duì)疾病狀況的總體評(píng)價(jià)比較，治療2、4及8周，療后總體評(píng)價(jià)均好于療前，組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。受試者及研究者對(duì)治療反應(yīng)的總體評(píng)價(jià)比較，治療2周、4周及8周后，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(5)關(guān)節(jié)功能分級(jí)比較。治療2、4、8周，兩組關(guān)節(jié)功能分級(jí)Ⅰ級(jí)者逐漸增加，Ⅲ級(jí)關(guān)節(jié)功能者逐漸減少，兩組間級(jí)別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

安全性分析

試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.85%和10.26%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.4430)。兩組發(fā)生率>1%的不良反應(yīng)為上腹部不適、消化道潰瘍、胃底/胃體出血點(diǎn)、白細(xì)胞減少和皮疹。試驗(yàn)組與對(duì)照組各發(fā)生嚴(yán)重不良事件1例，因果關(guān)系均評(píng)價(jià)為與試驗(yàn)藥物“肯定無(wú)關(guān)”。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，試驗(yàn)組白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高各2例，尿素氮升高1例；對(duì)照組白細(xì)胞減少2例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，無(wú)尿素氮升高者。兩組均未發(fā)生心腦血管梗死病例。試驗(yàn)組用藥前、后進(jìn)行胃鏡檢查例數(shù)分別為137、121例，對(duì)照組為47、43例；5例[試驗(yàn)組3例(0.85%)、對(duì)照組2例(1.69%)]患者出現(xiàn)胃黏膜出血點(diǎn)增多和/或糜爛；5例[試驗(yàn)組4例(1.16%)，對(duì)照組1例(0.85%)]患者出現(xiàn)新增潰瘍，程度均不重；兩組受試者胃鏡檢查各指標(biāo)及潰瘍發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討　　論

OA在人群中非常常見(jiàn)，60歲以上人群的發(fā)病率超過(guò)50%[1]。疼痛是OA最重要的臨床表現(xiàn)，對(duì)老年人生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是OA治療的主要藥物之一，但傳統(tǒng)NSAIDs的不良反應(yīng)在一定程度上限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。美國(guó)有報(bào)道，每年因服用NSAIDs導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥而住院和死亡的患者分別高達(dá)107 000例及16 500例[2]，胃腸道潰瘍每年的發(fā)病率甚至達(dá)2%～4%[3]。因此，尋求一種胃腸損害小且有效的抗炎鎮(zhèn)痛藥尤為重要。但是，早在1998年全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布問(wèn)世以來(lái)，關(guān)于選擇性NSAIDs和非選擇性NSAIDs的優(yōu)勢(shì)之爭(zhēng)就一直不斷[4]，使用選擇性抑制劑可以減少胃腸道并發(fā)癥[5]，但其心血管安全性也得到重視。艾瑞昔布是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司開(kāi)發(fā)的具有自主產(chǎn)權(quán)的一種選擇性COX-2抑制劑，臨床前、Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)均顯示該藥具有良好的安全性和有效性，并提供了恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝縖6-7]。本研究為Ⅲ期臨床研究，選擇目前已經(jīng)上市并公認(rèn)有效安全的塞來(lái)昔布作為對(duì)照，評(píng)價(jià)艾瑞昔布治療膝OA的有效性和安全性。

結(jié)果顯示，治療后2、4及8周平地行走疼痛程度評(píng)分、疼痛程度總分、僵硬總分、日常生活能力總分均較治療前顯著下降，受試者和研究者對(duì)疾病狀況的總體評(píng)價(jià)均較治療前顯著好轉(zhuǎn)。此外，治療2、4、8周兩組間疼痛療效顯效率及有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組臨床有效率的比較采用考慮中心分層的CMH-χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。由此可見(jiàn)，艾瑞昔布治療膝OA同塞來(lái)昔布療效相當(dāng)。

兩種藥物不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，程度較輕，且多為一過(guò)性。嚴(yán)重不良事件均排除了與受試藥物的相關(guān)性。胃腸道安全方面，兩組各有1/4以上的患者治療前后進(jìn)行了胃鏡檢查，僅5例(試驗(yàn)組3例，對(duì)照組2例)患者出現(xiàn)胃粘膜的出血點(diǎn)增多和/或糜爛，5例(試驗(yàn)組4例，對(duì)照組1例)患者出現(xiàn)新增潰瘍，程度均不重，兩組受試者胃鏡各指標(biāo)以及潰瘍發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者均未發(fā)生心腦血管意外。

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